Metastázy do skeletu
J. Kolář
Katedra radiodiagnostiky IPVZ a 1. LF UK, Praha
Úvod
Metastázy zhoubných nádorů do kostí jsou podstatně častější než
primární kostní malignomy (na něž připadá jen asi 1 % maligních
kostních procesů). V době své celoživotní činnosti se radiodiagnostik
sotva potká s více než několika málo kostními primárními nádory a dnes
od něho sotva někdo bude očekávat bezpečnou diagnózu, když je obecně
vhodné poslat takového nemocného k dovyšetření a léčbě do
specializovaného střediska pro nádory pohybového ústrojí. Naproti tomu
potvrzení nebo vyloučení podezření na metastázu ve skeletu je někdy
každodenním problémem radiologa, pracujícího nejen pro onkologie, ale
řadu dalších specializovaných oddělení, praktické lékaře a
gerontologická oddělení.
V současnosti se významně rozrostl arzenál dovyšetřovacích metod, které
vedle klasických rentgenových snímků a CT zahrnují tomografii
magneticku rezonancí, kostní scintigrafii a PET/CT. Přesto není
definitivní diagnóza v časnějších stadiích a vybraných případech ani
nyní zásadně řešitelná bez kostní biopsie a histologického potvrzení,
jehož provedení přesná zobrazovací lokalizace podporuje.
Patogeneza
O postižení kostí metastázami a jejich ev. prevalenci ke kosternímu
usídlení platí nadále Pagetem ke konci 19. století formulovaná hypotéza
„seed-an-soil": v metastatickém postižení hrají cílové orgány jen
nahodilou roli, ale dochází k němu tehdy, jsou-li biologicky vhodné
cirkulující nádorové buňky („seed") zachyceny tkání, která je pro ně
biologicky vhodnou půdou rozvoje („soil").
Toto poznání a skutečnost značné náklonnosti některých maligních
novotvarů ke kostře (kupř. karcinomu mammy, prostaty aj.) svědčí v
duchu uvedené definice o tom, že kostra má zřejmě jako komplexně
strukturovaná tkáň hematologické a metabolické regulace, které
metastatické usídlení umožňují - a které dosud v plném rozsahu neznáme.
Proces metastazování do skeletu je řetězec dějů v nádorové buňce, která
musí být především schopna angiogenezy, mít jistou motilitu a
invazivitu, musí být schopny jistou dobu přežít v cirkulující krvi a
příležitostně se usadit v kapilární síti. V tomto novém, pro nádorové
buňky cizím prostředí si navíc zachovávají schopnost multiplikace; za
těchto podmínek mohou tyto nádorové komplexy působit osteolyticky, nebo
tvořit novou kostní tkáň, pravda insuficientní.
Prvá fáze metastazování se děje vyplavením nádorových buněk do oběhu,
přičemž významnější než tepenná je jeho žilní složka. Ze žilních
systémů je jako cesta metastazování prvořadý kavální systém. Nádorové
buňky z různých orgánů, které drénují krev do duté žíly, se tak
dostanou do pravého srdce. Retrográdně přes žíly, které nemají chlopně,
se mohou tyto buňky dostat do páteřních žilních plexů a usadit se přímo
v obratlových tělech. Usazení nádorových buněk a jejich vývoj v kostní
dřeni je tedy prvá, diagnosticky zjistitelná fáze procesu. Ukázalo se,
že až 30 solidních maligních nádorů se takto v kostní dřeni usadí, ale
přesto dochází jen zřídka k nádorovému bujení z takto postižené dřeně.
Pokud děj pokračuje, je již imunologicky nezvratný. Usídlené nádorové
buňky produkují řadu modulačních faktorů, které mají vliv na
metabolizmus kosti a minerálů. I bez působení nádorů probíhá
celoživotně remodelace kosti, odhadovaná v kompaktě na 3 % její hmoty
ročně, ale ve spongióze až na desetinásobek této hodnoty. Procesy, ke
kterým při uhnízdění maligních buněk v kosti dojde, spočívají v
navození nerovnováhy kostní fyziologické přestavby.
Kromě mestastazování cestou krevní existuje i cesta lymfatická a přímá
invaze měkkými tkáněmi.
Ukázalo se, že nádory z malé pánve (prostata, močový měchýř, cervix),
infiltrují přes regionální lymfatické cesty kosti pánve a konečný oddíl
bederní páteře.
Častost a lokalizace kostních metastáz
Predilekčními místy metastáz jsou při nejběžnější cestě rozsevu
hematogenně ony oddíly, které mají velký podíl krvetvorné dřeně. Jsou
proto nejčastější v páteři, kostře pánve a v proximálních oddílech
dlouhých kostí. Dále následují žebra, klenba lebky, především u
starších nemocných. Distálně od kolena a lokte jsou metastázy řídké,
pozorují se hlavně u rakoviny prsu a bronchů.
Častost kostních metastáz závisí především na druhu nádoru a jeho
trvání. Tak vysoký počet metastáz u ca mammae nepochybně souvisí s
dlouhodobým průběhem choroby. Uveřejněné statistiky docházejí k velmi
rozdílným výsledkům, protože některé se opírají o převážně radiologická
a nukleárně medicínská vyšetření, jiné o výsledky pitev. Tím a různými
výchozími daty nemoci jsou vysvětlitelné často nápadné rozdíly
výsledků. Nepochybně jsou metastázy do kostí nejčastější u rakoviny
prsu a prostaty (50-85 %), následuje karcinom bronchu, a to především
malobuněčný (23-50 %). Frekvencí následují karcinomy ledviny (25-50 %)
a štítné žlázy (20-50 %).
Klinika
V časném stadiu jsou metastázy do kostry asymptomatické. Klinické
příznaky vystupují až když proces dosáhne rozměrů, jimiž tanguje
periost a kostní okolí, kde dráždí neurální struktury, nebo když dojde
ke komplikacím, jako je kupř. patologická zlomenina. Ty se objevují
především na dlouhých končetinových kostech a nejčastěji v jejich
proximálních oddílech. K frakturám obratlových těl dochází u 5-10 %
nemocných s metastázami do páteře. Jako nestabilní se souhlasně s
traumatologií označují metastaticky podmíněné fraktury, při nahlodání
zadního obvodu obratlového těla. Při paravertebrálním nebo
intraspinálním proniknutí metastázy je nutno počítat i s neurologickými
výpadky.
Laboratorně bývají metastázy do kostí nápadné zvýšením hladiny sérového
kalcia. Tato hyperkalcemie má komplexní patogenetický podklad. Je kromě
jiného závislá na rozsahu kostní destrukce a resorpce, ale také na
imobilizaci nemocného. Zvýšení hodnot alkalických fosfatáz je také
časté, ale méně konstantní, především u ryze osteolytických
metatáz.
Radiologická diagnostika
Radiologické diagnostice metastáz do kostí stojí k dispozici přehledné
rentgenové snímky, CT a MR. Diagnostika nukleárně medicínská spadá do
zvláštního rámce.
Přehledný rentgenový snímek
„Prorentgenování" nemocného k vyloučení nebo potvrzení metastáz v jeho
skeletu dnes indikováno rozhodně není. V zásadě se mají rentgenovým
snímkem vyšetřit jen symptomatické kostní okrsky, které byly předtím
překontrolovány scintigrafií. Aby ovšem byla na rentgenovém snímku
zachycena kostní přestavba se ztrátou minerálů, je nutné, aby tyto
přestavba dosáhla 30-50 % kostní substance. Ve spongiózní kosti bývají
kostní léze patrny obvykle počínaje průměrem 1 cm a větším. V
kortikalis lze zachytit rentgenologicky už i metastázy velikosti 1-2
mm. V každém případě je však rentgenologické podchycení metastatického
procesu omezeného striktně na vnitřní kostní objem dosti nespolehlivé,
alespoň v počátcích. Může se projevit jen jistým stupněm osteopenie,
jak ji vídáme kupř. také u osteoporóz. Především u pacientek s
karcinomem prsu po menopauze, které mají nadto náklonnost k
osteoporóze, představuje diagnostika metastázy obtížně řešitelný
problém. Tomografie analogová se dnes, když je k dispozici CT a MR, v
jeho řešení prakticky nepoužívá.
Radiologická charakteristika metastáz nádorů do skeletu je velmi
proměnlivá a je závislá jak na typu nádoru, tak na době diagnostiky a
věku nemocného.
Rozlišují se metastázy: osteolytické, osteoplastické, smíšené (ty jsou
vcelku nejčastější).
Ryze osteolytické metastázy se nejspíše vidí u karcinomů štítné žlázy,
ledvin, nadledvinek a trávicí trubice. Ryze osteoplastické metastázy
jsou časté u karcinomu prostaty, méně často u karcinoidu, u karcinomu
měchýře, žaludku a meduloblastomu nebo neuroblastomu.
Smíšené metastázy nejčastěji mívají původ v karcinomech bronchiálních,
prsu a u gynekologických nádorů. Na rozdíl od primárních kostních
malignomů se u kostních metastáz často neprojevují výraznější
periostální reakce. Prorůstání infiltrací do měkkých tkání je časté. V
takovém případě je indikováno CT vyšetřen nebo i MR. Přehledné
rentgenové snímky mají stejně jako dříve význam u patologických
zlomenin končetinových kostí a obratlových těl. U metastázami
podmíněných fraktur obratlových těl je k posouzení stavu nervových
struktur v jejich blízkosti na místě a nezbytná CT i MR.
Výpočetní tomografie
CT se zásadně nepoužívá jako primární diagnostický vyšetřovací postup k
odhalení metastáz do kostí. Má ovšem proti klasickému rentgenovému
snímku značnou výhodu v oblastech komplexních anatomických struktur,
jako je lebka, páteř a pánev. Umožňuje také odhady stability nálezu
kupř. u infiltrací obratlových těl, nebo metastáz do acetabula. Pomáhá
také kupř. v rozlišení metastázy do obratle od hemagniomu apod. V řadě
případů však nahradí CT dobrý přehledný snímek, nebo je nutné přímo MR
vyšetření.
Tomografie magnetickou rezonancí
V současnosti je MR nejsenzitivnější metodika k průkazu postižení
kostní dřeně nádorovou infiltrací: náhrada dřeňových tkání nádorovými
elementy obsahujícími více vody podstatně mění magnetické vlastnosti
tkáně. Na bazi prodloužené doby T 1 je už při prostém sledu SE dosažen
optimální rozdíl signálů mezi dření a dření, postiženou metastázou.
Naproti tomu doby T 2 se při patologické infiltraci mohou podobat
signálům tukové dřeně a rozlišení obou nálezů může být obtížné. V
těchto případech by se mělo provést jeho doplnění STIR („short time
inversion recovery") nebo vyšetření posunem fáze („chemical shift").
Přitom jsou intenzity signálů opačné k obrazu zvažovanému v T 1 v
patologicky infiltrované dřeňové oblasti. Pozor je třeba dát na to, že
při vyšetřeních s použitím kontrastní látky může dojít příjmem
kontrastní látky do primárně signálem chudé oblasti k úplnému zastření
přítomnosti metastázy.
Existuje už řada studií, které během let dokázaly, že MR je v porovnání
s jinými metodami spolehlivější při průkazu metastáz do kostí. Nově
vyvinuté vícekanálové techniky MR zkracují podstatně doby měření při MR
a jsou schopny podchytit detaily struktury 80-90 % dřeňových kostních
oblastí jediným vyšetřovacím výkonem. S dalším vývojem této metodiky
iPAT (integrovaná paralelně-akviziční technika) a TIM („total image
matrix") pravděpodobně nastane doba, kdy tyto citlivé techniky budou
vhodné k primární diagnostice kosterních metastáz. Jejich hlavním
současným omezením jsou jen vysoké pořizovací náklady.
Kostní scintigrafie
Kostní scintigrafie je vysoce senzitivní metoda k časnému průkazu
patologických změn kostního metabolizmu a strukturální přestavby.
Výrazem vystupňované přestavby skeletu je vystupňované nahromadění
podaného radionuklidu v chorobném místě. Pokud nádorové buňky v kosti
stimulují osteoklastické odbourávání tkáně, reagují na to
prostřednictvím kininů pohotově buňky osteoplastickou a fibroplastickou
výstavbou kostní tkáně, což vede k lokálně stimulovanému zvýšenému
příjmu radionuklidu. Jako vyhledávací metoda je kostní scintigrafie
ukazatelem k následujícímu cílenému rentgenovému vyšetření okrsku,
které může přinést pozitivní nález s jistým zpožděním, ale často vyšší
specifičností. Osteoblastické metastazování, smíšené formy a
osteolytická ložiska s demarkujícím se osteoproduktivním lemem se
projevují zvýšeným hromaděním radionuklidu v těchto osteoproduktivních
okrscích. Špatně se poznávají osteolytické metastázy značně agresivních
nádorů. Taková ložiska, především v kostní dřeni, se spolehlivěji
odhalují MR.
Hodnocení průběhu kostních metastáz
Hlavním diagnostickým pomocníkem je při průběžných kontrolách vývoje
procesu rentgenový snímek, někdy s doplňující kostní scintigrafií.
Pozitivní reakce osteoplastických metastáz na léčbu se nedá vždy
poznat, protože se kostní matrix v průběhu léčby příliš signifikantně
nemění. U lytických metastáz se pozitivní odezva na léčbu projevuje ke
středu ložiska postupující reosifikací, která je provázena zmnožením
obsahu kalcia; tento jev je pozitivní především tím, že značí obvykle
se zvyšující odolnost kosti proti patologické zlomenině. Kontroly MR se
ještě při hojení metastáz příliš často neprovádějí. V časné fázi hojení
se obvykle objevuje nárůst edému kostní dřeně, v další zvýšená depozice
tuku a jí odpovídající zvýšená intenzita signálů T 2.
Diferenciální diagnóza
Po zvážení všech klinických okolností (anamnéza, věk, charakter potíží,
ev. ověřená diagnóza aj.) je třeba při jednotlivých metodách hodnotit
tato hlediska:
a) Rentgenová diagnóza
Difuzní metastázy do dřeně se na rentgenovém snímku projeví osteopenií.
Jí bývá podobná osteoporóza. Bezpečné rozlišení obou stavů umožní někdy
až kostní denzitometrie a MR páteře s dlouhodobějším sledováním vývoje
procesu. V rámci zprvu jemně skvrnitých projasnění je nutno uvážit
především lymfoproliferativní onemocnění, jako je mnohotný myelom,
non-Hodgkinské lymfomy a hyperparathyreoidizmus. Metastázy napadají v
obratli často nejdříve pedikly, které u myelomu bývají obvykle
ušetřeny. Non-Hodgkinské lymfomy postihují sekundárně kostru asi v 10 %
případů, a to opět především páteř a pánev, tedy centrální skelet.
Pokud jsou rentgenologicky tyto léze vůbec vidět, vyhlížejí jako
zdůrazněné permeativní léze destrukčního charakteru, někdy se
sklerotickými okrsky. Na rozdíl od metastáz jsou periostální reakce se
spikulami nebo lamelárního vzhledu dosti časté. M. Hodgkin naproti tomu
postihuje kosti ve více než 25 % případů; rentgenologicky se
principiálně nedá odlišit od non-Hodgkinských lymfomů a často je nutná
cílená biopsie podezřelého okrsku.
Osteolyticky imponují vedle metastáz někdy i kostní infiltráty
Hodgkinských a non-Hodgkinských lymfomů, mnohotný myelom a hemangiomy.
Hemangiomy však mívají v typických případech jemný sklerotický lem a v
obratli centrální voštinovitý vzhled s vertikálně zdůrazněnou
trabekulizací. Tyto změny s dají v CT někdy poznat snáze než v
přehledném snímku.
Jako osteoplastické změny imponují především primární kostní nádory. V
úvahu přicházejí dále kostní infarkty a ostrůvky kompakty. Při
lokalizaci v kmenovém skeletu nebo metadiafyzárně může být
rentgenologické rozlišení nemožné, ale při kostní scintigrafii je u
nich aktivita nulová. Neukládají se do nich kontrastní látky a v MR
mívají zkrácený čas T 2.
Smíšené osteolyticko-osteoplastické metatázy: zde je vlastně
rentgenologická diferenciální diagnostika nejobtížnější, jak vůči
osteogenním, tak i chondrogenním nádorům, osteomyelitidě, m. Paget,
proti fibrózní dysplazii, hyperparathyreoidizmu, renální osteodystrofii
a u řady dalších. V obtížných případech mívá někdy rozhodující slovo
kostní biopsie. Všechna hlediska jsou dosti relativní: multilokulární
výskyt (pravděpodobněji metastázy) proti unilokulárnímu (spíše primární
nádor) postižení proximálního oddílu končetinové kosti (spíše
metastáza) než periferního atd.
b) Tomografie magnetickou rezonancí
U všech poklesů signálů v T 1 v dřeňové oblasti je třeba spíše myslet
na metastatické ložisko. Diferenciálně-diagnosticky přicházejí v úvahu:
regionální migrující osteoporóza (obvyklá v kyčli, iliosakrálním kloubu
a metafyzárních oblastech kolenních kloubů); ostrůvky kompakty (nižší
čas T 2, nepřijímají kontrastní látku); hemangiom (zvýšení času T 1 i T
2, přijímají kontrastní prostředky; hůře se odlišují fibrozující
hemangiomy); stimulace G-CSF (stimulace granulocytů při léčbě podporuje
konverzi tukové dřeně v krvetvornou a vede ve dřeni k posunům poměru
voda-tuk skvrnitého rozložení. Odlišení od metastáz je často možné jen
při znalosti anamnézy a způsobu léčení. Typicky se tyto změny projeví
za 4-7 dní po stimulaci G-CSF a přetrvávají řadu týdnů); degenerativní
kostní projevy (rozlišení od metastáz s pomocí MR je možné spolehlivě
takřka vždy; nasazení MR je nutné jen zřídka, obvykle k dořešení
nejistot, navozených vyšetřením scintigrafickým.
c) Kostní scintigrafie
Indikací ke kostní scintigrafii u maligních onemocnění je primární
staging, kontroly průběhu nemoci a její léčby při známých metastázách v
kostře, jakož i objasnění kostních bolestí u nemocných s maligními a
jinými procesy.
Osteoblastické metastazování se manifestuje výskytem mnohotných
kostních ložisek zvýšeného střádání radionuklidu, vyznačujících se
různou velikostí, atypickou lokalizací a různou intenzitou aktivity
hromadění. Jejich rozložení je nepravidelné, především v axiálním
skeletu. Pokud se najdou ložiska solitární aktivity, vyžadují objasnění
povahy, třeba i bioptické: je známo, že 10-15 % z nich i u nemocných s
maligním procesem není zaviněno metastázou.
Ryze, nebo převážně osteolytické metastázy se scintigraficky projevují
spíše malým střádáním radionuklidu v centru a výraznějším na obvodu,
což je výrazem reaktivní osteoblastické aktivity v jejich okolí. Špatně
se scintigraficky poznávají lytické metastázy vysoce agresivních
nádorů, kterým chybí periferní reparační přestavba a ložisko se jeví
jako skutečný výpad nukleární aktivity.
Čistě lytická metastáza v kostní dřeni je při kostní scintigrafii
negativní tak dlouho, dokud nejsou v chodu interakce kostních trámečků
s nádorovými buňkami. Průkaz těchto metastáz je možný MR, nebo
speciálními nukleárními vyšetřovacími postupy, zaměřenými na kostní
dřeň.
Posuzování výsledků kostní scintigrafie u kostních metastáz během léčby
vyžaduje krajní obezřetnost. Generalizovaný nárůst aktivity známých
ložisek, ev. s objevením ložisek nových, bývá obvykle hodnocen jako
progrese onemocnění, tj. metastáz do kostí. Stejný izotopový obraz ale
může vyvolat pozitivní odezvu metastáz na léčbu, tedy osteoplastické
děje. Vyšší aktivitu příjmu může navodit také zánětlivá reakce z
destrukce nádorových buněk. Toto zdánlivé „vzplanutí" metabolické
aktivity v metastázách po začátku léčby se označuje jako
„Flare-fenomen". Je poměrně časté především po zahájení léčby
bifosfonáty a tím se dá vysvětlit i svrchu uvedená skutečnost, že se
mohou v kontrolním scintigramu objevit ona malá, dosud nezobrazená
ložiska aktivity. Tento fenomén je dosti běžný u metastáz karcinomu
mamy, ale byly popsány i u metastáz karcinomu prostaty a malobuněčného
karcinomu plic. Postupně tato aktivita opět klesá, takže zhruba za šest
měsíců se dá bezpečně odlišit progrese nádorového procesu a pozitivní
odpověď na léčbu.
Diseminované metastázy do skeletu vedou k difuznímu zvýšení příjmu
radionuklidu do skeletu, tzv. superskenu. Rozložení aktivity nebývá
zcela homogenní, což je dobře vidět především v žebrech a končetinových
kostech. Pokud je příjem radionuklidu do lebky takřka nulový, označuje
se obraz jako „headless man".
U nemocných, o nichž není známo, že by měli nádorový proces, se často
zaměňuje zvýšená aktivita hromadění radionuklidu neuváženě s maligním
procesem. V pořadí podle častosti této misinterpretace jde obvykle
o
- degenerativní kostně-kloubní procesy,
- osteoporózu se zlomeninami,
- osteonekrózy (z chemoterapie, ozáření, kortikoidy, kostní
infarkty),
- posttraumatické stavy (kupř. stresové zlomeniny aj.),
- flare-fenomén během léčby metastatických procesů hormonálními
přípravky,
- ostititdy,
- fibrózní dysplazie,
- granulomatózy: sarkoidóza, paraneoplastické fenomény,
- poruchy látkové výměny při hyperparathyreoidizmu, ostemalacii,
- renálních osteopatiích,
- chrupavčité nádory benigní povahy,
- osteoidní osteom, osteoblastom,
- artritidy,
- řídké choroby, jako kupř. lipogranulomatóza, Erdheim-Chesterova nemoc
nebo cystická angiomatóza.
Superscan
U řady onemocnění se může objevit u kostní scintigrafie generalizované
zvýšení příjmu radionuklidu jako výraz celkově zvýšeného kostního
metabolizmu. Superscan se vyznačuje nápadně zvýšeným kontrastem mezi
kostmi a měkkými tkáněmi. Vysokým ukládáním radionuklidu ve skeletu je
snížen jeho příjem do měkkých tkání; nápadné bývá, jak málo jsou v
těchto případech zobrazeny ledviny; jako kdyby byla veškerá aktivita
„nasáta" do kostí. Nejčastější příčiny superskenu jsou:
- diseminované metastázy do kostry,
- osteomalacie v reparační fázi,
- primární hyperparathyreoidizmus,
- renální osteopatie,
- myeloproliferativní choroby,
- rozšíření hematologických onemocnění do dřeně: leukémie, exotické
anémie,
- mastocytóza,
- difuzní infiltrace kostní dřeně maligními procesy (lymfomy,
neuroblastomy),
- stav po transplantaci kmenových buněk,
- akromegalie,
- tyreotoxikóza,
- milch-alkali-syndrom,
- thesaurismozy,
- difuzní nahromadění v měkkých tkáních u insuficience ledvin,
amyloidoze, rhabdomyolýze, otravě alkoholem nebo kokainem,
- dermatomyositis,
- intersticiální kalcinózy, kupř. u kolagenóz, renální
osteopatie,
- svalové dystrofie,
- m. Paget (v chorých okrscích).
