2005, svazek 45, č. 1

Odborný redaktor: Prof. MUDr. Robert Bardfeld, CSc.

Do čísla 1/2005 přispěli Medicinae universae doctores:

Fuchs

Kučera

Referáty ze zahraniční literatury

Seznam excerpovaných časopisů:

• Acta orthopaedica Scandinavica - Acta orthop.scand.
• Ärztliche Praxis - Ärztl.Praxis
• European Heart Journal - Europ.Heart J.
• European Journal of Internal - Europ.J.intern.Med.
• Medicine
• Gut - Gut
• Gynäkologe - Gynäkologe
• International Journal of - Int.J.Cardiol.
• Kardiology
• Zeitschrift für Rheumatologie - Z.Rheum.

A. KLINIKA

2. Systémová onemocnění pojiva

(SLE, DM, PM, SCL, PAN, vaskulitidy)

YUN-CHING FU, BETAU HWANG, YING-TSUNG CEN a ost.: Příliš velký se stal příliš malým. /Too big became too small./ Int.J.Cardiol., 93, 2004, č. 1, s. 75-76.
Kawasakiho choroba je příčinou také srdečního onemocnění. Tato akutní vaskulitida je charakterizována horečkou, zánětem mukózy, rashem, krční adenopatií, indurativním otokem rukou a nohou a membranózní deskvamací špiček prstů. Časně může vzniknout myokarditida, perikarditida a poškození srdečních chlopní. V akutní fázi ve 25 % vzniká koronární aneuryzma. Postižení koronárního řečiště může progredovat do stenózy věnčitých tepen; výsledkem může být ischemická srdeční choroba (4,7 %), infarkt myokardu (1,9 %) nebo smrt (0,8 %). Většina (80 %) malých a středních aneuryzmat regreduje během 5 let. Nicméně velké výdutě (kolem 8 mm) jsou ohroženy vznikem trombózy, která může vyvolat stenózu věnčité tepny.
Autoři popisují případ 5letého chlapce. Měl 8 dní trvající horečku, oboustrannou konjunktivitidu, zarudlé tonzily, erytém, rozpraskané rty, otok rukou a nohou a difuzní erytematózní rash. Echokardiogram prokázal dilataci obou hlavních věnčitých tepen.
Byla stanovena diagnóza Kawasakiho choroby. Byl podán gamaglobulin (2 g/kg) i.v., horečka však přetrvávala. Po 2 dnech byl gamaglobulin aplikován ve stejné dávce znovu, horečka postupně klesala. Pak byly nasazeny aspirin a dipyridamol proti agregaci trombocytů.
Za 3 měsíce po začátku onemocnění byla provedena koronarografie, která vykázala na pravé koronární arterii 5 aneuryzmat (6,8 mm, 6,1 mm, 3,4 mm, 8,8 mm („gigantické"), 3,4 mm v průměru. Na levé přední descendentní věnčité tepně bylo zjištěno jedno aneuryzma (průměr 5,3 mm). Po 23 měsících byla provedena znovu koronarografie, která vykázala regresi všech aneuryzmat; ve střední části pravé věnčité tepny v místě, kde bylo zjištěno při prvém vyšetření „gigantické" aneuryzma, byla prokázána 67procentní stenóza.
Popisovaný případ demonstruje průběh koronárních aneuryzmat u nemocného s Kawasakiho chorobou, kde malé a středně velké výdutě regredovaly; velké (gigantické) aneuryzma se změnilo ve funkčně nevýznamnou stenózu věnčité tepny.
Kučera

LAMPRECHT, P.: Kryoglobulinemický syndrom. /Das kryoglobulinämische syndrom./ Z.Rheum., 63, 2004, č. 3, s. 235-238.
Článek je zaměřen na klasifikaci kryoglobulinemického syndromu (Ks) podle pracovní skupiny (workshop), zabývající se touto problematikou, a na 10. konferenci Italian Society, zaměřenou na kryoglobulinemii (K).
V současné době existuje řada kritérií (klasifikací) pro smíšenou kryoglobulinemii, která nejsou dostatečně hodnocena. Mezi nejvýznamnější lze počítat klasifikaci podle „Gruppo Italiano per lo studio delle crioglobulinemie" (GISC) a kritéria dle Ferri a spol. Jsou označována jako Ks.
Kritéria GISC pro Ks:
Symptomatologie odpovídající kryoglobulinemii, trvající nejméně 6 měsíců, přítomnost nejméně 2 ze 3 symptomů (purpura, artralgie, snížení výkonnosti), přítomnost revmatoidního faktoru (RF) nebo snížení C4 komplementu, vyloučení jiných autoimunitních onemocnění, lymfoproliferativních a infekčních chorob - s výjimkou virové hepatitidy C.
Kritéria Ks podle Ferri a spol.:
Hlavní (velká) kritéria: smíšená kryoglobulinemie, snížení C4 komplementu, leukoklastická vaskulitis, purpura.
Malá kritéria: RF, nález HCV nebo HBV, klony B buněk v játrech nebo v kostní dřeni, chronická hepatitida, membranózně proliferativní glomerulonefritida, periferní neuropatie, kožní ulcera.
K tomu nutno přidat definici kryoglobulinemické vaskulitidy dle Chapel Hill Consensus (CHC), která postihuje převážně malé cévy a je spojena s nálezem kryoglobulinemie.
Je třeba kritéria pro Ks sjednotit a ověřit je po alespoň jednoročním sledování.
Prvé přednášky jednání byly zaměřeny na role cytomegaloviru (CMV) a parvo-B19-viru u autoimunitních chorob obecně. Tak bylo poukázáno na význam zkřížených protilátek v patogenezi systémové sklerózy. (93 % nemocných se systémovou sklerózou má prokazatelné protilátky proti sekvenci peptidu GGIGGAGIWLVV. Tento peptid prokazuje sekvenční homology k různým autoantigenům, např. fibrilarin a CMV protein UL-94.) Kromě toho mohou zkřížené protilátky po vytvoření alfa 6 beta 1 nebo alfa 3 beta 1 integrinů indukovat apoptózu endoteliálních buněk. Podle současných představ má poškození endoteliálních buněk malých cév velký význam při časné patogenezi systémové sklerózy.
CMV může také hrát roli při vzniku aterosklerózy. CMV proteiny UL 122 a US 28 vykazují sekvenční homologii s lidským proteinem 60 (HSP) tepelného šoku (se sekvencí 153-164). Cirkulující protilátky HSP 60 reagují zkříženě s CMV UL 122 a US 28, korelují s tíží koronární sklerózy a indukují apoptózu endoteliálních buněk. Možné modifikace buněk endotelu (podle výsledků in vitro) mohou tyto buňky, infikované parvo-B19-virem, hrát roli při indukci antifosfolipidových protilátek. Existují také četné, ale dosud dostatečně neprověřené zprávy o možné asociaci autoimunitních onemocnění s infekcí parvo-B19-virem.
Dále bylo referováno o extrahepatálních manifestacích infekce HCV, o dalších imunitních mechanismech, které mohou vést ke Ks, s jeho rozličnými mechanismy autoimunity a lymfoproliferace: zkřížená reaktivita na základě molekulárního mimikry mezi HCV epitopem a vlastním tělovým antigenem - proteinem, např. proteinem HCV-Core, lidskými sekvencemi cytochromu-P450 a lidským nukleárním proteinem, který má za následek vznik protilátek proti LKM1 a proti GOR, chronická stimulace B buněk antigeny HCV, interakce HCV-obalového proteinu E2 s CD81 na B buňkách, což usnadňuje aktivaci těchto buněk, nástup t (14; 18) translokace s aktivací Bc1-2 a z toho rezultující s prodlouženým přežíváním B-buněk. Změny v přežívání pozitivně ovlivňují další genetické aberace až k přechodu do non-Hodgkinova lymfomu.
HCV infekce může prokázat nezralé krevní buňky a stále tkáňové a cirkulující B buňky. Také, když HCV není jako RNA do genomu přímo integrován, mohou vyšetření in vitro vést k průkazu, že interakce HCV-Core-proteinů s imunosupresorovým genem či p53 a/nebo protoonkogeny vede k autonomní proliferaci B buněk; ta má za následek umožnění vzniku smíšené kryoglobulinemie, autoprotilátek, kryoglobulinové vaskulitidy a neoplazií z B buněk.
Dále byly předneseny nové výsledky molekulární analýzy smíšené kryoglobulinemie. HCV-Core-protein je koncentrován v kryoglobulinech a protilátkami proti Core-IgG a/anti-IgG-Fc/revmatoidnímu faktoru IgG kompetován. Protilátky proti Core-IgG se mohou vázat na receptory C1q, umístěnými na povrchu endoteliálních buněk a neutrofilních granulocytů. Analýza imunoglobulinů s těžkými řetězci B buněk nemocných s Ks ukazuje, že B buňky expandující z intrahepatálních nakupení jsou nejčastěji oligo- nebo monoklonální, zatímco cirkulující B buňky a z kostní dřeně oligo- nebo monoklonální prokazují expandující buněčné proliferáty méně často. Z toho lze soudit, že intrahepatální buněčné proliferáty jsou výchozí pro imunitní fenomény a vedou ke vzniku kryoglobinemického syndromu.
Další autor poukazoval na možnosti, jak HCV může vést k prodlouženému přežívání B buněk, genetickým aberacím a ke vzniku non-Hodgkinova lymfomu, a to např. antiapoptotickým působením HCV-Core-proteinů, interakcí MAP kinázy, aktivací NFkB a proteinů translinu.
Dále bylo uvedeno, že kryoglobulinemie se snížením C4 komplementu představuje u Sjögrenova syndromu nepříznivou prognózu - zvýšené riziko vzniku lymfoproliferativních onemocnění, vaskulitid a excesivní mortality.
Byly probírány také terapeutické možnosti Ks. Tak bylo pojednáno o indikacích Rituximabu (i.v. 1x týdně po dobu 4 týdnů), který byl velmi účinný co do symptomatologie Ks a deplece B buněk. Tato terapie se ukázala také efektní při kryoglobulinové vaskulitidě spojené s HCV a s non-Hodgkinovým lymfomem. Bylo dosaženo remise i u těžkých forem těchto onemocnění, která hrozila smrtí. Po remisi vaskulitidy bylo dosaženo také eliminace HCV Peg-interferonem alfa a Ribavirinem.
Kučera

3. Dorzopatie (AS, spondylopatie, spondartritida, spondylóza aj.)7

BRANDT, J., SIEPER, J., BRAUN, J.: Aktuální stav léčby ankylozující spondylitidy a nediferencovatelné spondyloartritidy antagonisty TNF alfa. /Aktueller Stand der Therapie mit TNF-alfa-Antagonisten bei ankylosierender Spondylitis und undifferenzierter Spondylarthritis./ Z.Rheum., 63, 2004, č. 3, s. 203-210.
Ankylozující spondylitida (AS) a nediferencovatelná spondyloartritida (uSpA) patří mezi nejčastější onemocnění spadající do skupiny spondyloartritid (SpA).
Doposud aplikovaná medikamentózní terapie málo ovlivňovala průběh AS. Nesteroidní antirevmatika (NSA) působí jen analgeticky, z bazálních antirevmatik sulfasalazin působí na postižení periferních kloubů v rámci AS.
V poslední době byl učiněn významný krok v léčbě AS aplikací antagonistů TNF alfa (ATNF alfa). Tato terapie rychle a významně tlumí zánětem podmíněnou bolest, zvyšuje pohybové schopnosti, včetně hybnosti páteřních obratlů. Včasná tomografie spinálních jader dává naději, že je možno příznivě ovlivnit také strukturální změny.
Autoři dále uvádějí podklady pro léčbu antagonisty TNF alfa (ATNF alfa) u spodyloartritid, u nichž jsou postiženy především sakroiliakální klouby (SI) a šlachové úpony. Histolologickými metodami byly prokázány zánětlivé infiltráty v synovii, v chrupavce a v kostech Si. Dále se zjistilo, že četné buňky zánětlivého infiltrátu obsahují TNF alfa mRNS. Z těchto údajů lze soudit, že TNF alfa hraje velmi pravděpodobně roli v patogenezi spondyloartritid.
Nové výsledky na myších modelech se sakroileitidou, jimž byl aplikován infliximab (ATNF alfa), ukazují, že byla sakroileitida zcela potlačena.
Myšlenka aplikovat ATNF alfa u spondyloartritid byla podpořena příznivými výsledky v léčbě revmatoidní artritidy (RA) a Crohnovy choroby.
Infliximab v léčbě AS
Autoři uvádějí řadu studií, které dokumentují příznivý léčebný efekt tohoto ATNF alfa u nemocných AS. Byly hodnoceny aktivita nemoci (Bath Ankylosing Spondylitis Diseas Activity Index - BASDAI), kostní denzita (duální energetickou X absorbciometrií), většinou při aplikaci 5 mg/kg 1x týdně. Výsledky byly srovnávány s placebem. Zlepšení - snížení aktivity onemocnění (hodnoceno dle BASDAI) bylo 50% u 53 nemocných léčených infliximabem, oproti 8% u osob s placebem. Také tělesná funkční schopnost (BASFI) a zlepšení kvality života byly zaznamenány. Tomografie, zaměřená na jádra spinálních chrupavek, provedená před a po 3měsíční aplikaci infliximabu vykázala relevantní ovlivnění progrese onemocnění. Zlepšení se týkalo především akutně vzniklých, méně chronických změn. Nemocní v této studii byli sledováni po 2 roky. U 14 byla tato léčba předčasně ukončena pro nedostatečný léčebný efekt, 70 % ve studii zůstávalo. K nežádoucím účinkům patří vznik tuberkulózy lymfatických uzlin, alergická granulomatóza plic, lupus-like syndrom s polyartritidou a antinukleárními protilátkami, ale bez ds-DNA a antihistonových protilátek, kožní lupus, reakce v místě infuze (mohou vznikat i po delší době dobré tolerance). Po 2leté aplikaci vykazovalo 44 % nemocných zlepšení BASDAI. Tento index poklesl po jednoroční léčbě z 6,4 na 2,5, po 2 letech terapie byl 2,6. 27 % nemocných bylo podle kritérií ASAS (assessment in AS working group) v parciální remisi. Při sledování ještě další rok (tedy 3 roky celkem) byl stav nemocných nezměněn. Po skončení léčby koncem 3. roku došlo v následujících 3 měsících k recidivám u 64 % probandů. Vedle efektu na páteřní afekce byla zjištěna také zlepšení periferních kloubů a entezitid. V jedné francouzské studii byl zaznamenán také přírůstek kostní hmoty.
Autoři se zaměřili také na studium účinnosti Etanerceptu (Et.) na AS. (Pozn.: Et. blokuje receptory pro TNF alfa na povrchu buněk.) Sledovali 30 nemocných s těžkou aktivní AS, kterým po 6 týdnů aplikovali Et. 25 mg 2x týdně s.c. Šlo o randomizovanou studii s kontrolní aplikací placeba. Po zhodnocení výsledků bylo v podávání Et. pokračováno dalších 12 týdnů. 57 % nemocných s Et. vykázalo více než 50% zlepšení po 6týdenní aplikaci, oproti 6 % s placebem. Zlepšení se týkalo aktivity AS (hodnoceno podle BASDAI), celkové funkce, pohyblivosti páteře a bolesti (hodnoceno škálou bolesti). Signifikantně se zlepšila (ve srovnání s placebem) také kvalita života. Po vysazení léčby vznikla recidiva v 1 případě. Léčebný efekt Et. byl obdobný jako u Infliximabu.
V současné době proběhla další studie s jednoroční aplikací Et. Ten byl dobře tolerován, 88 % osob studii dokončilo. Jen u 1 pacientky musela být léčba přerušena z vážného důvodu, a to pro vznik m. Crohn; po vynechání Et. a nasazení glukokortikoidů a Mesalazinu tato komplikace odezněla. V literatuře bylo dosud popsáno dalších 6 výskytů m. Crohn při léčbě Et. Souvislost autoři zpochybňují, protože blokáda TNF alfa Et. u m. Crohn je neúčinná na rozdíl od Infliximabu (ten je v léčbě m. Crohn užíván). (Pozn.: Et. vzniku m. Crohn nebyl schopen zabránit, ale nezpůsobil jej.)
Et. byl v léčbě AS studován také ve velkých sestavách, a to v Evropě na 88, v USA na 277 nemocných. V evropské studii se zjistilo zlepšení u 60 % s Et., oproti 23 % nemocných s placebem, a to po 3měsíční aplikaci. V USA studii byly výsledky obdobné (zlepšení v 59 % s Et. - 28 % placebo).
Na základě výsledků těchto šetření lze pokládat aplikaci Et. u nemocných s AS za indikovanou. Výsledky Et. a Infliximabu jsou srovnatelné.
Antagonisté TNF alfa jsou indikovány především na počátku onemocnění, u mladých nemocných s ještě poměrně dobrou celkovou tělesnou schopností, s vysokým CRP a vysokou aktivitou choroby (BASDAI = 4), s ohledem také na ostatní klinický stav. Onemocnění by mělo být 2-3 měsíce refrakterní na NSA, glukokortikoid intraartikulárně, sulfasalazin (při postižení periferních kloubů). Je třeba respektovat známé kontraindikace a kontrolovat účinnost léčby v průběhu aplikace (např. pomocí BASDAI). Pokud se léčba po 6-12 týdnech nejeví jako účinná, mělo by se zvážit její přerušení. Jako účinnou lze léčbu ATNF alfa označit, sníží-li se aktivita choroby nejméně o 50 % (o 2 jednotky na škále BASDAI 0-10).
V pilotní studii, do níž bylo zařazeno 20 nemocných s AS s převážně axiálním postižením, kteří byli refrakterní na podávání NSA, byl aplikován blokátor IL-1 (prep. Anakinra). Výsledky byly významně horší oproti léčbě ATNF alfa (jen 20 % splnilo kritéria pro příznivý efekt).
Antagonisté TNF alfa v léčbě nediferencovatelných spondyloartritid.
K uSpA se počítají spondyloartritidy, které nesplňují kritéria AS. (Patří sem ale také některé diferencované spodyloartritidy, např. reaktivní artritidy, které mohou přejít do AS.)
V časné diagnostice sakroileitidy a zánětlivých změn v obratlích je tomografie, zaměřená na jádra obratlů, významným pokrokem (die Kernspintomographie).
O aplikaci Infliximabu a Etanerceptu u nediferencovaných spondyloartritid uvádějí autoři jen ojedinělé krátkodobé studie (jednu vlastní s malým počtem probandů). Výsledky jsou příznivé. Autoři doufají, že aplikace ATNF alfa budou schopny zabránit přechodu uSpA do AS.
Kučera

4. Onemocnění měkkých tkání (svalů, šlach, synov. membrány)

MANCKOUNDIA, P., RIGAUD-ROYER, I.: BERTHIER, S. a ost.: Maligní intravaskulární lymfomatóza diagnostikovaná svalovou biopsií: popis případu. /Intravascular malignant lymphomatosis diagnosed on a muscular biopsy: a case report./ Europ.J.intern.Med., 15, 2004, č. 3, s. 190-192.
Intravaskulární maligní lymfomatóza (IML) byla poprvé popsána v r. 1958 a je pokládána za řídký podtyp non-Hodgkinových lymfomů (NHL). Je charakterizována nálezy maligních lymfocytárních buněk, většinou B lymfocytů; ty obliterují lumen malých arterií, vén a kapilár. Oproti jiným lymfomům nejsou postiženy lymfatické uzliny, kostní dřeň, periferní krev, slezina. Některá onemocnění, jako HIV, HTLV 1, EBV infekce, ca nebo monoklonální gamapatie, zvyšují riziko IML. Dochází k okluzi postižených cév.
Klinický obraz ukazuje na multisystémové onemocnění. Postižena může být řada orgánů. Jako první to bývá mozek, kůže a endokrinní žlázy. Patří sem také celková slabost, vyvolaná postižením svalových cév, zánětlivý a hemofagocytární syndrom. Afekce centrálního nervového systému se zjišťuje v 75-90 %, a to jako encefalopatie, demence nebo jako náhlé centrální příhody. Kožní změny jsou nespecifické; jsou pozorovány ve 30 %. Postižení endokrinních žláz je často asymptomatické, je většinou zjištěno náhodně; nejčastěji se nacházejí změny v nadledvinkách, thyreoidei a hypofýze. Postiženy mohou být prakticky všechny orgány, ať již na začátku, tak v průběhu IML.
Autoři referují o 69letém nemocném s postižením, projevujícím se celkovou slabostí, bez jiných známek myopatie a bez obvyklých klinických symptomů IML.
Šlo o muže, který byl hospitalizován pro celkovou slabost a úbytek na váze 10 kg během posledního měsíce. Před 15 lety byl léčen pro kožní formu sarkoidózy.
Klinické vyšetření bylo normální. Byla zjištěna neregenerativní normocytární anémie, neutro- a trombocytopenie, FW 33 mm/hod., CRP 25, zvýšený sérový ferritin, zvýšená LHD; CPK a aldoláza byly normální. Vzhledem k sarkoidóze v anamnéze byly stanoveny angiotenzin - konvertující enzymy I a II; byly v normálním rozmezí. Kultivace krve byla negativní.
Vzhledem k pancytopenii a zvýšené hladině ferritinu byla provedena biopsie kostní dřeně, která odhalila hemofagický syndrom, ale žádné atypické buňky. Hrudní, abdominální, pelvická a cerebrální tomodenzitometrie se zdály být normální; transezofageální echokardiometrie nevykázala změny na mitrálních chlopních.
Stav nemocného se rychle zhoršoval. Bylo vysloveno podezření na vaskulitidu a provedena biopsie z m. quadriceps. Histopatologická analýza vykázala atypické, velké, maligní B buňky s redukovanou cytoplazmou a velkým jádrem. Byla potvrzena diagnóza IML pozitivním imunologickým označením maligních buněk s protilátkami CD 20. Nemocný zkachektizoval a za 7 dní zemřel.
V diskusi autoři uvádějí následující: IML může probíhat po určitou dobu bez specifických klinických a dalších symptomů. Diagnózu možno v těchto případech stanovit jen histologickým rozborem. Biopsie byly dosud převážně zaměřeny na ověření neurologické a kožní symptomatologie. Protože postižení svalového aparátu není u IML časté, svalová biopsie je prováděna zřídka. V případě, popisovaném autory, byla svalová biopsie provedena, přestože provedená vyšetření na svalovou lézi přímo neukazovala (povšechná svalová slabost se vyskytuje u řady onemocnění nebo u únavového syndromu.)
Výsledek svalové biopsie byl pro IML typický (okluze malých cév maligními buňkami s velkým jádrem, bohatým na chromatin). Osteomedulární biopsie prokázala hemofagocytární syndrom (což bylo již v jedné publikaci popsáno).
Spojení IML se sarkoidózou je sice akceptováno, ale podle literatury dostupné autorům nebylo popsáno. V popisovaném případě se sarkoidóza vyskytla před 8 lety, ale v době stanovení diagnózy IML nebyly zjištěny žádné příznaky tohoto onemocnění.
Diferenciální diagnóza IML je často obtížná oproti jiným multisystémovým onemocněním, např. vaskulitidám (histologický obraz je jasně odlišitelný), dále proti metastazujícím karcinomům (cévní emboly), proti difuzní karcinomatóze (typické maligní buňky oproti nespecifickým u IML), oproti reaktivní angioendoteliomatóze s kožními lézemi (endoteliální, nemaligní buňky), proti lymfomům, zvl. angiocentrickému (maligní buňky jsou uloženy extracelulárně).
Originalitu popsaného případu vidí autoři v tom, že provedli svalovou biopsii, přestože nebyly přesvědčivé známky jak IML, tak svalového postižení, a její pomocí stanovili správnou diagnózu. Autoři si pokládají otázku, zda by se svalová biopsie neměla provést u povšechné slabosti svalstva, zvl. je-li spojena s hemofagocytárním syndromem nebo s jinými biologickými abnormalitami, které evokují maligní procesy, a tím urychlit diagnózu a terapii.
Kučera

5. Osteopatie a chondropatie

(poruchy hustoty a struktury kosti, osteoporóza, malacie, DISH aj.)

STRAACH, C.: Faktory s podezřením na osteoporózu. /Faktoren mit Verdacht auf Osteoporose./ Ärztl.Praxis, 56, 2004, č. 30, s. 11.
Indikace k měření hustoty kostní tkáně jsou dány v případě, že je přítomen alespoň jeden z těchto „silných rizikových faktorů". 1. Ztráta tělesné výšky o více než 4 cm proti maximální výšce v již uběhlém dosavadním věku, 2. ztráta výšky o více než 2 cm proti poslednímu měření, 3. malá tělesná váha, tj. podle bodymass indexu pod 20 kg/m2, 4. nedobrovolné zhubnutí o více než 10 % v průběhu posledních let, 5. vysoké riziko pádů (minimálně 2 pády v posledním půlroce), 6. věk nad 70 let, 7. zjevně omezená pohyblivost a tělesná inaktivita. Ke „středním rizikovým faktorům" patří: 1. pozitivní rodinná anamnéza (např. zlomenina krčku stehenní kosti po 50. roce věku u příbuzného 1. stupně), 2. pozdní menstruace a časná menopauza, 3. málo slunečního světla, 4. kouření, 5. více než střední konzum alkoholu, 6. strava chudá na kalcium (s přívodem méně než 500 až 850 mg denně).
Fuchs

PETERMANN, W.: COPD narušuje kosti. /COPD nagt an Knochen./ Ärztl.Praxis, 56, 2004, č. 29, s. 7.
Teprve v nedávné době se poznalo, že existuje souvislost mezi tzv. chronickou obstrukční nemocí plic (COPD) a mezi osteoporózou, navíc se poznalo, že kostní profylaxe musí začít už u lehké formy této chronické plicní nemoci.
Ze zkušeností je známo, že orální a pravděpodobně i inhalační kortikoidy urychlují odbourávání kostí, tento vedlejší efekt však je údajně řídký a není zdaleka tak výrazný jako u mnohých pacientů s COPD současně přítomná osteoporóza.
Mezi osteoblastickou výstavbou kosti a mezi jejím osteoklastickým odbouráváním existuje určitá rovnováha, má to však jeden háček: odbourávání se projeví už během několika málo dní, ale začátek výstavby kostí přichází až po řadě měsíců. Nyní se ukázalo, že osteoporóza u COPD pacientů přichází často, nikdo však nemůže říci nic o tom, jak často k tomuto poškození kosti dojde. Čím těžší je charakter COPD a čím déle tato nemoc trvá, tím markantnější je také odbourávání kostí. V poměrně značné míře závisí odbourávání kosti na malé tělesné aktivitě a mobilitě pacienta, roli ale hrají i systémové infekce a hormonální poruchy, takže např. pacienti s COPD vykazují stále častěji funkční hypogonadismus. Pro poznání zesíleného odbourávání kosti zatím neznáme nějaký lehce interpretovatelný jaterní test, takže s odbouráváním kosti koreluje toliko kolagen-crosslink-telopeptid, to ale není běžný laboratorní parametr.
Bez ohledu na příčinu vzniku potřebuje profylaxe osteoporózy pohyb, dostatek kalcia a vitaminu-D, a to na prvním místě. Neméně důležité však je vzdát se cigaret a alkoholu.
Fuchs

RÖPER, U.: Riziko osteoporózy: Znát je a identifikovat. /Osteoporose-Risiko kennen und erkennen./ Ärztl.Praxis, 56, 2004, č. 20, s. 13.
K varovným signálům osteoporózy patří především snižující se tělesná výška takto postižených pacientů a výskyt fraktur. Stále více ohnutá páteř pacientů s tímto onemocněním je dobře známa, nic se proti tomu ale nedělá a tato změna páteře je nejčastěji považována za osudový fakt. Teprve opakované obratlové fraktury jsou zpravidla podnětem pro vyšetření těchto osob, mezi nimiž vysoce převládají ženy.
K hlavním faktorům, při jejichž přítomnosti by se mělo intenzivně pátrat po osteoporóze, patří tyto: 1. pozitivní rodinná anamnéza, 2. fraktury všeho druhu, které vznikají bez adekvátního traumatu, 3. ztráta tělesné výšky o více než 4 cm a/nebo silné bolesti zad, 4. malá tělesná váha, 5. u žen časná menopauza, 6. chronická terapie s kortikoidy, 7. takové základní onemocnění jako diabetes typu 1, hypertyreóza a konzum alkoholu.
Velmi důležitým opatřením při diagnóze osteoporózy je rtg snímek páteře, ten sám o sobě sice nestačí, ale dává další důležité diagnostické podněty. K dalším pomocným metodám patří krevní obraz, sedimentace erytrocytů, hladiny CRP, kalcia, fosfátu a kreatininu a v neposlední řadě elektroforéza bílkovin. Diagnosticky rozhodujícím faktorem je denzitometrie a její T-skórový systém, který ukazuje ve srovnání s referenčními hodnotami na úbytek kostní tkáně. Při pozitivitě tohoto testu je vedle takových obecných opatření, jako je tělesná aktivita a na kalcium bohatá strava, nutná už medikamentózní léčba.
Fuchs

ABREU, M.T., KANTOROVICH, V., VASILIAUSKAS, E.A. a ost.: Rozsah hladin vitaminu D u zánětlivých střevních chorob u podskupiny nemocných s Crohnovou chorobou se zvýšenou hladinou 1,25-dihydroxyvitaminu D a nízkou kostní minerální denzitou. /Measurement of vitamin D levels in inflammatory bowel disease patients reveals a subset of Crohn´s disease patients with elevated 1,25-dihydroxyvitamin D and low bone mineral density./ Gut, 53, 2004, č. 8, s. 1129-1136.
Osteopenie u zánětlivých střevních onemocnění (IBD) se udává mezi 31-59 %, osteoporóza v 5-41 %. Některé studie uvádějí zvýšený výskyt u Crohnovy choroby (CD), jiné obdobný výskyt i u ulcerózní kolitidy. Nízká minerální denzita kosti (BMD) u IBD může mít za následek fraktury obratlů a kyčlí, což je potvrzováno údaji z poslední doby, zejména u CD. V prospektivní studii byly zaznamenány asymptomatické zlomeniny u CD ve 14 % bez léčby steroidy a v 15 % s aplikací těchto léků. Příčiny nízké BMD a fraktur jsou pravděpodobně komplexní.
Podle názoru autorů je třeba pátrat po jednotlivých rizikových faktorech fraktur u IBD. Za základní příčinu jsou pokládány kortikoidy; někteří autoři toto spojení nepotvrdili. Uvažuje se také o dalších faktorech, jako malabsorpci, resekci střeva, kouření, zánětlivých cytokinech a deficitu vitaminu D.
Provitamin D vzniká v kůži ultrafialovým zářením; v jádrech je konvertován na 25/OH/vit. D a v epitelu ledvinných tubulů na 1,25/OH/2 vit. D. 1 alfa-hydroxyláza zprostředkuje konverzi na 1,25/OH/2 D. Tento enzym je regulován parathormonem (PTH) v odpovědi na hladinu sérového kalcia. Deficit 25/OH/D působí hypokalcemii, vzrůstá hladina PTH a stoupá přechod do 1,25/OH/2 D. Základní působení 1,25/OH/2 D je mobilizace kostního kalcia zvýšenou aktivitou osteoklastů. Nedostatek vit. D je škodlivý, ale i vysoká hladina tohoto vitaminu poškozuje svou hormonální aktivitou. Když jeho tvorba není dostatečně regulována PTH, urychluje se resorpce kosti osteoklasty a klesá BMD. Ačkoli je podávání kalcia a vit. D doporučováno při osteopeniích u IBD, není to všemi autory akceptováno.
Současná studie autorů vychází z jejich pozorování, že nemocní s CD mají často zvýšenou (nikoli sníženou!) hladinu aktivní humorální formy 1,25/OH/2 D; asi u poloviny se nezjistí současné zvýšení PTH. V sestavě nemocných, sledovaných autory, kteří trpěli CD a měli zvýšenou hladinu 1,25/OH/2 D, bylo zjištěno snížení BMD. Hladiny vitaminu D korelovaly s aktivitou střevního onemocnění. U probandů byla také zjištěna zvýšená exprese enzymu 1 alfa hydroxylázy v zánětem postiženém střevě CD. Tato nová zjištění ukazují, že zvýšení 1,25/OH/2 D je také rizikovým faktorem pro pokles BMD u nemocných s CD; za příčinu je pokládán zánět střev.
Metodika
Byly užity retrospektivní záznamy 138 nemocných s CD a 29 s ulcerózní kolitidou (UC). Byly měřeny hladiny metabolitů vit. D a imunoreaktivního paratyreoidálního hormonu (iPTH). BMD byla stanovena u 88 CD a 20 UC nemocných; u 14 s CD a 12 s UC a u 4 normálních střev byla v bioptickém vzorku stanovena 1 alfa hydroxyláza imunohistochemicky nebo reakcí reálného času reverze transkripce-polymerázového řetězce (RT--PCR).
Výsledky
Byly zjištěny vysoké hladiny 1,25/OH/2 vit. D (více 60 pg) u 42 % nemocných s CD a u 7 % s UC. Rozdíl v iPTH nebyl významný; v hladinách 1,25 (OH2) byl mezi CD a UC statisticky významný (p = 0,0001). U pacientů s CD a zvýšenou hladinou vit. D bylo zjišťováno snížení BMD v lumbální páteři (nezávisle na léčbě kortikoidy). Zvýšené hladiny 1,25/OH/2 D korelovaly s aktivitou CD. U CD byla zjištěna také zvýšená exprese střevní 1 alfa hydroxylázy.
Autoři uzavírají: U nemocných s CD je nález zvýšené hladiny 1,25/OH/2 vit. D mnohem častější, než se dříve předpokládalo. Nezjistili přesvědčivé spojení se sníženou BMD. Příčinou zvýšených hodnot aktivního vitaminu D je pravděpodobně střevní zánět, jehož účinné léčení může zlepšit kostní metabolismus.
Kučera

6. Jiná onemocnění svalů, kostí, pojiva (metabol., endokrin.,

nádory, neurovask., mimokloubní revmatismus)

SODERLUND, V.: Kombinace radiologie a cytologie v diagnostice kostních lézí - přehled 399 případů. /Combined radiology and cytology in the diagnosis of bone lesions - a review of 399 cases./ Acta orthop.scand., 75, 2004, supl. č. 311, s. 51-56.
Jen u malého počtu pacientů, u kterých je provedeno rtg vyšetření pro potíže lokomočního systému, se zjistí podezření na neoplazma. Diagnóza primárních kostních tumorů se pokládá za obtížnou, a to i pro specialisty. (Autoři uvádějí příklady snímků osteosarkomu v distální části femuru. Z nich je patrno, že obraz tumoru může být na rtg snímku velmi různý, od změn výrazných až po změny velmi sporné.)
V poslední době získává na významu biopsie jehlou, kterou se provede „vyškrábnutí" vzorku kosti nebo aspirace jemnou jehlou oproti „otevřené" biopsii, která je pro pacienta obtížná a je spojena s riziky.
Rentgenolog nejen určuje osoby vhodné pro cytologické vyšetření, ale stanoví také místo, kde aspirační biopsii provést.
Autor prezentuje vlastní zkušenosti v diagnostice kostních lézí, a to na sestavě 404 osob, u kterých byla zjištěna na rtg kostní léze a indikována aspirace jemnou jehlou k cytologickému vyšetření. Z nich 45 mělo již dříve zjištěn karcinom (14 ca mammy, 7 gynekologický, 7 střeva, 5 ledvin, 5 plic, 4 prostaty, 3 laryngu), 7 mělo myelom, lymfom a leukemii, 7 sarkom a 4 benigní kostní lézi. U ostatních nebyl zjištěn primární maligní proces, lokalizovaný mimo kostní systém. Analýza této sestavy je založena na původní referenci klinických radiologických, cytologických a histopatologických nálezů.
Nálezy, zjištěné na rentgenogramu, byly: 1. sarkom, 2. metastázy nebo myelom, lymfom, 3. benigní tumor, 4. léze nemaligní.
Cytologické nálezy byly rozděleny do 5 skupin: 1. sarkom, 2. metastázy nebo myelom, lymfom, 3. benigní tumor, 4. nemaligní léze (infekční, degenerativní, reaktivní), nebo se jednalo o normální buňky, krevní buňky, buňky kostní dřeně, 5. nediagnostikovatelné (materiál nekvalitní nebo s nedostatečným množstvím buněk).
Histologie byla provedena u 146 probandů. Klasifikace do jednotlivých skupin byla obdobná jako při cytologickém vyšetření. Přidána byla ještě místo „nediagnostikovaného materiálu" jako č. 5 normální tkáň.
Mezi 399 probandy byl maligní proces proces diagnostikován u 172, nemaligní u 213. Zbývajících 14 bylo označeno jako cytologicky nediagnostikovatelné. Skupina maligních nálezů: 38 sarkom (u 25 byla možná bližší specifikace, 8 chondrosarkom, 8 osteosarkom, 5 Ewingův sarkom, 3 chondrosarkom a 1 MFH). Metastáz bylo 100, myelomů a lymfomů 34. Nemaligních lézí 214: 40 benigních tumorů, 66 neoplastických změn, 102 normální tkáň.
U skupiny 100 případů s metastázami cytologické vyšetření správně prokázalo tumor u 51. U skupiny 173 probandů, u nichž byl rtg nález označen jako nemaligní léze, bylo cytologií takto prokázáno 71 (označení nemaligní léze - infekční, reaktivní, degenerativní změny). U zbývajících 102 vyšetření byl nález označen jako normální buňky.
Po vyloučení 14 nediagnostikovatelných případů bylo možno srovnat výsledky radiologických a cytologických vyšetření. U 279 probandů byly závěry obou vyšetřovacích metod shodné, u 106 shoda nebyla.
Obě metody (rentgenogram a cytologie) se shodovaly: u 22 sarkomů, 121 metastáz, 29 benigních tumorů a 107 nemaligních nebo normálních nálezů.
Histologické vyšetření
Bylo provedeno u 146 tkáňových vzorků, a to u 30 získaných při otevřené biopsii a u 116 po chirurgickém zákroku, 12 obojími způsoby. Kategorie, označená při cytologickém vyšetření jako nemaligní nález, byla blíže objasněna.
Všech 22 pacientů se sarkomem bylo léčeno chirurgicky a diagnóza byla potvrzena histopatologicky. Počet korespondujících metastáz byl 39 ze 121. 25 osob s benigními tumory bylo léčeno chirurgicky a analyzováno histopatologicky, zatímco u 4 byla provedena další měření. Všech 107 případů, hodnocených jako nemaligní nebo normální, bylo ohodnoceno jako „neškodné".
9 nemocných, u nichž byla stanovena diagnóza benigního tumoru nebo nemaligní léze nebo normálního nálezu a kteří nebyli ošetřeni chirurgicky, se vrátilo do nemocničního centra autora. U 82 nemocných, u nichž byla diagnóza stanovena pomocí rentgenogramu a cytologie, bez potvrzení histopatologickým vyšetřením, bylo možno stanovit léčbu. Tito nemocní byli sledováni 3 roky, aniž se u nich objevily klinické příznaky, pro které by bylo nutno měnit původní diagnózu.
Počet správných diagnóz mezi 279 komplikovanými (diagnosticky nesnadnými) případy byl 277 (99 %). Ve 2 případech byla mylná dg stanovena mezi benigním a maligním tumorem; tento omyl měl vážné následky v jednom případě. U 7letého chlapce rentgenogram a cytologické vyšetření vykázaly nestejné závěry. Histopatologie odhadla nález jako vysoce maligní typ osteosarkomu. Pacient byl nejprve léčen kyretáží, ale následně byla provedena amputace nad kolenem a zavedena chemoterapie. Chlapec žil ještě 9 let po skončení léčby. Druhý nemocný, u něhož byla kostní léze klasifikována rentgenologem i cytologickým vyšetřením jako enchondrom, byl léčen nejprve kyretáží. Histopatologické vyšetření odhalilo chondrosarkom I. stupně, který nevyžadoval další léčbu.
Neshoda mezi závěry rentgenologického a cytologického vyšetření byla zjištěna u 106 z 385 probandů (28 %). Z těchto 106 s odlišnými závěry se 85 podrobilo léčbě, 21 přestalo být sledováno. U 9 z posledně jmenovaných později stanovil rentgenogram benigní tumor, cytologické vyšetření nemaligní změny nebo normální nález. Z 85 léčených pacientů u 48 provedené histopatologické vyšetření potvrdilo cytologickou diagnózu u 33 (14x sarkom, 3x metastázy, nemaligní nebo normální léze 16x). U 15 byl rozdíl mezi cytologickým a histopatologickým vyšetřením.
Mezi 106 nemocnými, u nichž se diagnostické závěry vyšetřovacích metod neshodovaly, byla mylná cytologická diagnóza stanovena u 17 (16 %). Mylný cytologický závěr (odlišení maligního a benigního tumoru) byl u 8 pacientů. Diagnóza byla s konečnou platností stanovena histopatologickým vyšetřením. U rentgenologického vyšetření šlo jen o 2 případy.
Na základě vlastních zkušeností autor uzavírá: Běžná radiografie spolu s cytologií poskytuje vhodný způsob k rozlišení benigních a maligních tumorů kostí. Riziko mylné diagnózy je nízké. Při neshodě mezi výsledky obou metod je nutná excize. V budoucnu lze předpokládat, že nová technika magnetické rezonance zredukuje počet chyb při biopsii aspirací tenkou jehlou.
Aspirace tenkou jehlou poskytuje materiál pro vyšetření imunocytochemické, karyotypu, DNA cytometrie a další, ale také materiál pro nové techniky molekulární genetiky a tím se zvýší přesnost cytologie a zlepšení terapie.
Kučera

KATSOURAS, CH., THOMADAKIS, C., MICHALIS, L.K.: Kardiální Ellis-van Creveldův syndrom. /Cardiac Ellis-van Creveld syndrome./ Int.J.Cardiol., 87, 2003, č. 2-3, s. 315-316.
Syndrom Ellis-van Creveldův je řídce se vyskytující autosomálně recesivní onemocnění. Jde o chondroektodermální onemocnění, které bylo popsáno Ellisem a van Creveldem v r. 1940. Může se vyskytovat ve všech etnických skupinách.
Je charakterizováno trpaslictvím na podkladě chondrodystrofie, postaxiální polydaktylií na rukách, hypoplazií nehtů, slabými vlasy a abnormalitami chrupu. U více než poloviny homozygotních nemocných s tímto syndromem je přítomna kongenitální srdeční vada. Nejčastěji jde o defekt v srdeční přepážce, včetně defektu ostium primum, různé šířky. Asi ve 20 % může jít o jinou vrozenou srdeční vadu, koarktaci aorty, hypoplazii levého srdce, ductus arteriosus persistens.
Byly identifikovány genetické mutace tohoto syndromu - zkrácení raménka 4. chromozomu, a to v 5 mutacích. Syndrom možno identifikovat prenatálně ultrasonografií.
Mortalita je v dětství vysoká, a to na kardiorespirační nedostatečnost. Dlouhodobá prognóza závisí na závažnosti srdeční malformace.
Autoři popisují syndrom Ellis-van Creveldův u 45leté Albánky. Byla vyšetřena pro námahovou dyspnoi. V rodinné anamnéze nebylo známo srdeční onemocnění. Nemocná měřila 132 cm, vážila 38 kg. Končetiny byly zkráceny disproporcionálně; předloktí, ruce, nohy a prsty byly poměrně kratší než proximální části končetin. Nemocná měla postaxiální exadactylii, prostřední a distální falangy byly relativně oproti proximálním falangám kratší. 6. prst byl amputován. Nehty, prsty nohou a zuby byly dysplastické.
Na levé straně sterna byl slyšet hlasitý systolický šelest a široký rozštěp 2. ozvy. Na EKG zjištěno P pulmonale, deviace srdeční ozvy doprava, a qR ve V1 a V2 (slučitelné s hypertrofií pravé síně a pravé komory). Transtorakální a transezofageální echokardiogram vykázaly široký defekt ostium secundum; rozsáhlý levo-pravý zkrat na úrovni síní; poměr Qp/Qs byl 5. Systolický tlak v arteria pulmonalis byl 55 mm Hg.
Defekt byl operativně uzavřen. Chromozomální analýza nebyla provedena.
Autoři uvádějí, že ve srovnání s případy popisovanými v literatuře Ellis-van Cleveldova syndromu byl u jejich nemocné přítomen široký defekt ostium secundum, což je neobvyklá srdeční malformace u tohoto syndromu.
Kučera

B. ETIOPATOGENEZE

MÄRKER-HERMANN, E., FRAUENDORF, E., ZEIDLER, H. a ost.: Patogeneze ankylozující spondylitidy - mechanismy vzniku onemocnění a chronicity. /Pathogenese der ankylosierenden Spondylitis - Mechanismen der Krankheitsentstehung und Chronifizierung./ Z.Rheum., 63, 2004, č. 3, s. 187-192.
Skupině spondylartritid (SpA) se připisují tyto znaky: 1. manifestuje se nejen v synoviálních strukturách, ale také na úponech a juxtaartikulárních kostech; 2. esenciálním predisponujícím genem je HLA-B 27; 3. je nutná přítomnost dalších genů, aby SpA vznikla a přešla do chronického stavu; 4. akutní formu SpA - reaktivní artritidy mohou vyvolávat některé gram-negativní bakterie, usazené intracelulárně; 5. část chronických SpA, především ankylozující spondylitida (AS), začíná pravděpodobně jako reaktivní artritida, indukovaná bakteriemi.
Podle aktuálních představ o etiopatogenezi SpA jde o interakci mezi bakteriemi, mukózou gastrointestinálního nebo urogenitálního traktu, buněčným imunosystémem a genetickými faktory. To se stává předmětem zájmu.
V jednotlivých částech práce se autoři věnují: interakcím mezi bakteriálními impulzy, makrofágy a T-buňkami, úloze HLA-B 27 v patogenezi SpA, dalších genetických faktorů, změnám, vzniklým při zánětech střev, entezitidám, tvorbě kosti a vzniku ankylóz.
K interakci mezi impulzy bakterií, makrofágy a T buňkami
Pro vznik reaktivních spondyloartritid je zřejmý význam předchozích infekcí gram-negativními bakteriemi. Hodnocení epidemiologických studií se přibližuje k závěru, že určité infekce jsou schopny vyvolat také AS, ať již přímo, nebo v pozdějším průběhu. Finské studie ukazují, že reaktivní artritidy mohou po 15-20 letech od jejich začátku přejít do AS nebo erozivní artritidy. Artritidy indukované chlamydiemi, yersiniemi, shigelami a salmonelami se mohou zčásti vyhnout změnám v imunologickém systému (resp. tyto změny nevyvolat), zčásti ale vedou k perzistujícímu chronickému zánětlivému procesu. Záleží na genetických faktorech, tvorbě cytokinů, vzniku sekundárních autoimunitních odpovědí, zda dojde ke zhojení nebo ke vzniku chronické SpA, potažmo k AS.
Po prodělané infekci Chlamydia trachomatis přetrvávají makrofágy v synovii kloubů v metabolicky aktivní formě. Synoviální lymfocyty fenotypu CD4+ a CD8+ jsou při následné reaktivní artritidě specificky aktivovány, mohou secernovat cytokiny jako TNF alfa a IFN gama a působit lýzu infikovaných makrofágů. Ztrácí se schopnost kontrolovat perzistující infekci. Podstatná je schopnost Ch. trachomatis vést prostřednictvím makrofágů k apoptóze T lymfocytů; je také schopna v buňkách přežívat. Na druhé straně synoviální klony T buněk, které mají autoreaktivní a zkřížené vlastnosti, proliferují, udržují artritidu v chronickém stavu a atakují tělu vlastní tkáně. Perzistující infekce Ch. trachomatis a Klebsiella pneumoniae se zjišťuje také u déle trvající aktivní AS.
Role HLA-B 27 v patogenezi spondylartritid
Je známou skutečností, že AS i ostatní SpA jsou spojeny s histokompatibilním antigenem HLA-B 27. Přesto, že je to známo již 30 let, není přesný mechanismus tohoto spojení znám a pohybuje se na úrovni hypotéz.
a) Hypotéza „artrogenních" peptidů (mimikry peptidů některých bakterií s peptidy tělu vlastními). Podle této hypotézy CD8+ cytotoxické T buňky při vazbě s antigenem HLA-B 27 by nereagovaly na artrogenní peptidy odlišně. Tyto peptidy by musely ve tkáních, jako jsou klouby, obratle, uvea, nebo v jiných tkáních, vznikat, specificky se navázat s molekulou HLA-B 27 a takto být prezentovány CD8+ T lymfocyty. V synovii u reaktivních artritid byly zjištěny CD8+ T lymfocyty se specificitou vůči bakteriím yersinie a salmonely a autoreaktivní T buňky. V dalších studiích autorů byly zjištěny různé peptidy, pocházející z Chlamydia trachomatis a Yersinia enterocolitica, a autoantigen B 27-peptid. Byl také zjištěn nonamerní peptid LRRYKENGK, odvozený z těžkých řetězců HLA-B 27, vykazující homologii s enterobakteriemi s vazbou na HLA-B 27 a prezentovaný na CD8+ T lymfocytech. Tento peptid byl prokázán signifikantně častěji u nemocných s AS ve srovnání s osobami s HLA- B 27 bez AS.
Při studiích HLA-B 27 bylo zjištěno, že 2 subtypy tohoto histokompatibilního antigenu, a to HLA-B 2706 a HLA-B 2709 nejsou (nebo jsou jen zřídka) spojeny se vznikem AS.
Autoantigeny mohou pocházet také z chrupavky. V úvahu přicházejí kolagen a proteoglykany. Tyto domněnky opírají autoři o výsledky pracovní skupiny z Kanady, a to v experimentu na myších. Autoantigenem by měl být u lidí agregan G-1-protein, který u poměrně velkého počtu nemocných s AS vyvolává reakci CD4 a CD8 T buněk. (Pozn.: Podle předchozích údajů se i zde zřejmě počítá se spoluúčastí HLA-B 27 a jeho vazbou s výše uvedenými imunokompetentními buňkami.)
b) Další hypotéza o působení HLA-B 27 při vzniku AS: Molekula HLA-B 27 má sklon ke „špatnému dělení" těžkých řetězců, což má za následek jejich intracelulární kumulaci a tvorbu neobvyklých dimerů. Tyto těžké řetězce (na rozdíl od ostatních části HLA-B 27) se štěpí snadno, akumulují se v endoplazmatickém retikulu a jsou degradovány na zytosol. To by mohlo znamenat, že HLA-B 27 se uplatňuje v patogenezi SpA tím, že intracelulárně vznikají patologické cesty přenosů signálů. V důsledku těchto změn se zvyšuje syntéza prozánětlivých cytokinů v monocytech a makrofázích. Těžké řetězce mohou také tvořit homodimery, které se vymykají obvyklým metabolickým dějům.
c) HLA-B 27 modifikuje reakci mezi některými bakteriemi a obranným systémem a umožňuje přežívání gram-negativních bakterií, vyvolávajících artritidy. HLA-B 27 ovlivňuje přenášení intracelulárních signálů a aktivaci genů v epiteliálních buňkách. Navíc produkují buňky změněné HLA-B 27, méně kysličníku dusnatého (NO), čímž je umožněno dlouhodobější přežívání bakterií v buňkách.
Jiné genetické faktory (vedle HLA-B 27)
Pro roli genů při vzniku nemoci jsou důležité studie na dvojčatech. U monozygotních dvojčat se AS vyskytuje v 63 %, u heterozygotních ve 12,6 %, u heterozygotních dvojčat HLA-B 27 pozitivních ve 23 %. Soudí se, že podíl HLA-B 27 na celkovém genetickém ovlivnění vzniku AS je jen třetinový.
Vyšetření genomu za účelem zjištění genetického podílu, resp. jeho upřesnění, je zatím na začátku, přestože se o ně snaží badatelé jak v Evropě, tak v USA a v Kanadě. HLA-B 27 je lokalizován na 6. chromozomu; v jeho blízkosti je gen pro TNF alfa. Na chromozomu 2q je navázána DNA AS v blízkosti genů IL-1 a antagonistů receptorů IL-1; to bylo některými studiemi identifikováno na chromozomech 10, 16, 19, ev. na 14. Podle jiných autorů je také řada genů lokalizovaných mimo velký histokompatibilní systém, které určují průběh a manifestaci nemoci; první manifestace byla v této studii určena změnami na chromozomu 11p, vysoká aktivita nemoci na chromozomu 18p.
V dalším se autoři věnují problematice vztahů zánětlivých střevních onemocnění a spondyloartritid. Konstatují, že vztah mezi zánětlivými změnami ve střevech u reaktivních artritid (yersinie, salmonely, shigely, kampylobakterie) není jednoznačně prokazatelný, stejně tak u extraintestinálních manifestací m. Crohn či colitis ulcerosa. Více prokazují opakované ileokolonoskopie u pacientů s počínající nediferencovatelnou SpA, s nálezem počínajících zánětlivých změn, které přejdou do změn chronických (léze odpovídající histologicky m. Crohn a T infiltráty), a u nichž vzniknou AS nebo chronická periferní artritida. U těchto nemocných s chronickou SpA se zánětlivé střevní onemocnění klinicky manifestovalo jen zřídka.
Pokud se týče patogeneze kloubních zánětů, je třeba vzít v úvahu, že integrita zanícené střevní mukózy je narušena a že vznikají antigeny. Po stimulaci specifických antigenů mohou ve střevní mukóze expandovat T buňky, které se v Peyerských placích diferencují na paměťové T buňky, napojují se na adhezivní molekuly a mohou cirkulovat mezi střevem a kloubní synovií. Četné studie z poslední doby prokazují, že tato migrace aktivovaných T buněk mezi střevem a synovií in vivo skutečně existuje. Podařilo se také izolovat identické klony původních T lymfocytů ze střeva a ze zanícených kloubů u nemocných se SpA.
Pro SpA jsou patognomonické také entezopatie a novotvorba kosti. V úvahu přichází v kostní novotvorbě TNF alfa, TNF beta a kostní morfogenní proteiny (BMP) a jejich receptory. Lze soudit, že tyto zánětlivé cytokiny mohou působit diferencovaně na zvýšení apoptózy buněk, chondrogenezi a novotvorbu kosti. BMP mají ve srovnání s TNF beta jen malý vliv na chondrogenezi, ale působí osteogenně na lidské synoviocyty.
Je třeba diskutovat o tom, zda novotvorba kosti, metaplastické osifikace a apoptóza u AS navazují na předchozí záněty, nebo zda u AS zánětlivý proces a novotvorba kosti nejsou na sobě závislé.
Kučera

C. DIAGNOSTIKA A DIF. DIAGNOSTIKA

NEUHAUS, O., HARTUNG, H.B.: Neurologické aspekty systémových revmatických chorob. /Neurologische Aspekte systemisch-rheumatischer Erkrankungen./ Z.Rheum., 63, 2004, č. 2, s. 104-112.
Při nejasných nálezech onemocnění neurologického charakteru je třeba zvážit možnost choroby, řazené mezi revmatické. Může jít o onemocnění jak centrálního (CNS), tak periferního typu (PNS). U systémových revmatických chorob je základ nervového postižení rovněž autoimunitní povahy.
Každý člověk má autoreaktivní T a B lymfocyty, které jsou za normálních okolností tolerantní k vlastním antigenům (pozn.: většinou jde o změněné buněčné struktury, např. stářím). Během života může dojít ke změně imunitního systému; příčina není zcela jasná. Patrně jsou dány genetické předpoklady, aby infekce, zřejmě nejčastěji jde o infekci virovou, způsobila dysregulaci imunitního systému, který se stává autoagresivním. Imunokompetentní buňky secernují prozánětlivé cytokiny, které napomáhají pokračování patologických změn imunity; vznikají cytotoxické T buňky, B buňky, makrofágy, další cytokiny, chemokiny, metaloproteinázy - namířené proti matrix, protilátky, imunokomplexy, aktivuje se také komplementový systém.
Tyto patofyziologické procesy jsou v neurologii akceptovány např. u sklerosis multiplex. Spekuluje se o tom, zda autoimunitní procesy, postihující vedle jiných orgánů také nervový systém, jsou cíleny na antigeny pojivového systému, cévní stěny nebo stěny buněčných jader. Zatím nebyl zjištěn žádný definitivní antigen, který by bylo možno pokládat za patognomonický u postižení nervového systému v rámci systémových revmatických chorob. Není tedy možná cílená terapie těchto neurologických komplikací.
V popředí neurologických manifestací revmatických chorob jsou následující symptomatické komplexy: poruchy centrálního prokrvení, polyneuropatie, myozitidy.
Prvé dva symptomatické komplexy jsou v rámci revmatických chorob působeny změnami v cévách; myozitidy lze považovat za interdisciplinární onemocnění mezi revmatologií a neurologií.
Léčba revmatických chorob může mít také nežádoucí účinky neurologického charakteru; např. steroidy mohou vyvolat psychózu nebo myopatii, cyklosporin A tremor a senzorickou neuropatii.
Poruchy prokrvení centrálního nervového systému (CNS)
Vyskytují se s následujícími revmatickými onemocněními: se systémovým lupus erythematodes (SLE), sarkoidózou, m. Behcet, vaskulitidami (panarteriitis nodosa, syndrom Churg-Straussové, Wegenerova granulomatóza, velkobuněčná arteriitida, Takayasuova arteriitida a arteriitis cranialis), izolovanou CNS arteritidou.
Z klinické symptomatologie uvádějí autoři: epileptické záchvaty, meningitidu, akutní encefalopatii, fokální dráždění, difuzní kortikální dráždění, křeče, symptomatologii ze zvýšeného nitrolebního tlaku, spinální symptomatologii, depresi, anxietu, poruchy poznání, psychózy, delirium, centrální mozkovou příhodu, tranzitorní mozkové ataky, mozkový pseudotumor, choreu, Parkinsonský syndrom, mozečkový syndrom, neuropatie optiku, myelopatie.
Vaskulitidy mohou zahrnovat postižení nejen arterií, malých arterií, ale i kapilár a vén. V mozku se mohou tvořit také granulomy (sarkoidóza, Wegenerova granulomatóza), může vzniknout hydrocefalus.
Při stanovení diagnózy se užívá magnetická rezonance, extra- a intrakraniální dopplerosonografie, vyšetření mozkomíšního liquoru; při podezření na vaskulitidu možno diagnózu potvrdit cerebrální angiografií. V některých případech lze doporučit stereotaktickou biopsii.
Polyneuropatie (PNS)
PNS se mohou vyskytovat u systémových, ale i izolovaných vaskulitid, a to i jako prvý příznak. Často jde o náhle vzniklou bolest, vznikající pravděpodobně jako následek akutní ischemie vasa nervorum. Postiženy jsou nejen senzitivní, ale i motorické nervové svazky. Vznikají typické klinické projevy, jako „punčochové" či „rukavičkové" poruchy senzibility, vibrační pocity a další. Vznikají také motorické poruchy a svalové atrofie, snížení nebo vymizení svalových reflexů. Postižení může být dílčí, např. při mononeuritis multiplex, plexopatie.
Elektroneurografické vyšetření může klinickou diagnózu polyneuropatie upřesnit (senzitivní nebo motorická porucha, axonální nebo demyelinizační polyneuropatie) a také stupeň poruchy kvantifikovat. Diagnózu možno také ověřit biopticky.

Revmatologická onemocnění jako příčiny polyneuropatií:
častost v %
revmatoidní artritida 20
SLE 5-27
Sjögrenův syndrom 10-15 (senzitivní ganglionitis)
systémová skleróza 5
sarkoidóza 10-40
m. Behçet 5
panarteriitis nodosa 50-75
sy Churg-Straussové 65-75
Wegenerova granulomatóza 20
temporální arteriitida 5-15
kryoglobulinemie 50
hypersenzitivní vaskulitida 10

Myozitidy
Do této skupiny patří: dermatomyositis, polymyositis, myositis z inkluzivních tělísek (IBM), při sarkoidóze, vaskulitidách. (Diferenciálně diagnosticky myozitidy - ev. myopatie u endokrinních chorob a infekcí - virových, borelióz, parazitů.)
Autoři uvádějí některé odlišné parametry u dermato-, polymyozitid, myozitid z inkluzivních tělísek:
dermatomyozitidapolymyozitidamyozitida
z inkluzivních tělísek
začátek v každém věkupřed 18. rokempřed 50. rokem
extramuskulárníanoanoano
manifestace
asociace s 10-20 %nene
malignitami
elektromyografiemyopatické dttodtto
změny
kreatinkinázazvýšení dttonorm., ev.
(až 50x)zvýšení 5x
biopsieperifascikulárníznámky zánětunález inkluz. tělísek
atrofieCD8-T buňky(amyloid, tubulo-
MHC třídafilamenty),
invaze CD8 Tb do
zdravých svalových
buněk, vakuoly ve
svalových buňkách

Myopatie
Vyskytují se u polymyalgia rheumatica a při léčbě, především kortikoidy. Steroidní myopatie se projevuje jako symetrická slabost proximálních částí končetin, především dolních, a atrofií svalstva ramen. CK je normální, elektromyografie je normální, nebo vykáže nespecifické změny v motorických potenciálech. Svalová biopsie je buď normální, nebo vykáže jen nespecifické atrofie vláken typu II. Údaje o výskytu se významně liší (0-64 %). Mechanismus vzniku je nejasný.
Kučera

RUDWALEIT, M., SIEPER, J.: Diagnóza a časná diagnóza ankylozující spondylitidy (m. Bechtěrev). /Diagnose und Frühdiagnose der ankylosierenden Spondylitis (Morbus Bechterew)./
Z.Rheum., 63, 2004, č. 3, s. 193-202.
První část této práce se věnuje více méně opakování revmatologům známých faktů, takže bychom referovali jen o dosud méně referovaných.
K nim lze počítat užití konvenční computerové tomografie (CT). Ta ve srovnání s běžným rentgenogramem se vyhne nežádoucím překryvným efektům a tím lépe stanoví eroze a sklerotizující změny. Na druhé straně je zatížena vyšší dávkou rtg záření.
Lze užít nízkodávkové CT se sníženým ozářením; to umožňuje užít menších vzdáleností (5-8 mm). Zatím není tato CT rutinně zavedena.
Magnetická rezonanční tomografie (MRT)
MRT SI byla užita již v r. 1994 k diagnóze sakroileitidy. Tato metoda je jediná schopna zobrazit akutní zánětlivé změny a jejich anatomickou lokalizaci. To je možné metodou stlačeného tuku T2 váženou nebo s aplikací kontrastní látky gadolinia. Akutní zánět se těmito metodami prokáže buď zvýšením kontrastní látky v postiženém místě (zvýšené prokrvení vyvolané zánětem), nebo jako edém postižené části kosti (ukazuje na zánětlivý proces, přiléhající ke kosti - se zvýšeným obsahem vody).
V různých studiích byly senzitivita a specificita MRT udávány v 80-100 %. Velkou předností je, že akutní zánětlivé změny mohou aplikací antagonistů TNF alfa (resp. receptorů tohoto cytokinu) regredovat. Další předností této metody je, že neužívá rtg záření a může být kdykoli podle potřeby opakována. Interpretace výsledků je jednoduchá, což se týká i minimálních zánětlivých změn, přítomnosti degenerativních změn a odlišení artefaktů. Další studie zaměřené na tuto problematiku jsou žádoucí. Na obratlích může MRT ve všech vrstvách obratlů akutní změny (kostní edém, spondylodiscitis) velmi dobře zobrazit. Nevýhodou této metody je, že není vždy dostupná a je také poměrně drahá. Přes tato omezení je MRT signifikantně nejvýznamnějším zlepšením v zobrazení AS (pozn.: včetně zobrazení časného stadia).
V další části práce se autoři zabývají časným stanovením diagnózy AS, která by byla použitelná v praxi (MRT je drahá a není vždy k dispozici).
AS se jako prvým příznakem manifestuje chronickou „zánětlivou" bolestí zad. Ta má obvykle typickou symptomatologii. Avšak pokud se na rentgenogramu nezjistí sakroileitis II. stupně, nelze podle současných názorů časné stadium AS stanovit.
Byly činěny pokusy dospět k včasné diagnóze AS řadou testů, ale jejich specificity a senzitivity nejsou přesvědčivé.
Na základě určitých parametrů, spojovaných s AS, podle hodnoty pravděpodobnosti (vypočítané podle formule: senzitivita/1 - specificita/ - likelihood ratio LR).
Autoři uvádějí následující parametry a jim odpovídající LR:
zánětlivá bolest zad 3,1
entesitis patní kosti 3,4
periferní arthritis (oligo-, asymetrická) 4,0
daktylitida 4,5
akutní přední uveitida 7,3
psoriasis 2,5
m. Crohn (ev. ulcerózní colitida) 4,0
pozitivní rodinná anamnéza AS 6,4
reaktivní artritidy, m. Crohn, ulcerózní
kolitidy, psoriázy, přední uveitidy,
HLA-B 27 9,0
zvýšená FW a CRP 2,5
dobrá odpověď na NSA 5,1
MR 9,0
(Užito hodnot z řady studií.)
Dále autoři prezentují existenci axiální spondyloartritidy podle přítomnosti následujících parametrů (jejich význam pro diagnózu je udáván v %):
chronická bolest zad 5 %
zánětlivá bolest zad14 %
periferní artritida, bolest pat30-70 %
(entezitida), daktylitida, akutní
přední uveitida, pozitivní rodinná anamnéza,
dobrá odpověď na NSA, vyšší FW, CRP
HLA-B 27
rtg/MRT
AS/axiální SpA95 %
Diagnostická pravděpodobnost diagnostického algoritmu pro axiální SpA byla vypočítána až na 90 %. Procento pravděpodobnosti závisí na přítomnosti uvedených parametrů (jejich význam pro diagnózu je uváděn v procentech). Je-li dosaženo > 90 %, je axiální SpA považována za definitivní, při 80-90 % za pravděpodobnou.
Diferenciální diagnóza axiální SpA/AS
V úvahu nutno vzít řadu onemocnění, která jsou spojena s chronickou bolestí zad i řadou dalších klinických a laboratorních fenoménů, které jsou spojovány s AS. Sem patří např. degenerativní změny obratlů a meziobratlových plotének (Spondylitis deformans, osteochondróza), prolaps disků, přechodové anomálie (hemisakralizace 5. bederního obratle, stenóza spinálního kanálu, m. Scheuermann, fibromyalgie, idiopatická difuzní skeletální hyperostóza/DISH, m. Forestier). Častá je také tzv. nespecifická („mechanická") bolest zad bez rentgenologického korelátu. Při rtg změnách na SI: diferenciální diagnóza, např. osteitis triangularis ilii, artróza SI, m. Paget fluoróza, hypofosfatemická osteomalacie, bakteriální sakroileitida (dg. pomocí MRT a punkcí kloubu).
Kučera

D. LABORATORNÍ VYŠETŘENÍ

1. Imunologie a imunogenetika

MÜLLER-LADNER, U.: Léčba revmatoidní artritidy v tříměsíčním taktu. /RA-Behandlung im Drei-Monats-Takt./ Ärztl.Praxis, 56, 2004, č. 35, s. 11.
K potvrzení diagnózy této nemoci nestačí jen „zakroužkovat" na seznamu laboratorních nálezů „revmatoidní faktory", protože zdaleka ne všechny pozitivní laboratorní nálezy jsou spojeny i s přítomností revmatoidní artritidy (RA). A naopak negativní laboratorní testy zdaleka nevylučují přítomnost RA.
Daleko důležitější je klinický obraz, diagnóza se považuje za ověřenou v případě, že jsou splněna nejméně 4 z těchto kritérií: 1. ranní ztuhlost kloubů, která trvá více než 60 minut, 2. artritida postihuje více než tři klouby, 3. artritida rukou, 4. symetrická artritida, 5. revmatické uzly, 6. průkaz revmatoidních faktorů a 7. radiologické změny.
První 4 kritéria musí být přítomna nejméně po dobu 6 týdnů, absolutní jistotu však tato kritéria nezaručují.
Jde-li o pravděpodobnou RA, pak je na místě především podání MTX, navíc by měl pacient dostat NSAR a kortikoidy. Dojde-li po 3 měsících k remisi, pak lze kortikoidy redukovat, až se pokusit o jejich úplné vysazení. Není-li pacientovi lépe, pak je třeba zvýšit dávky MTX, či jej kombinovat s ostatními bazálními medikamenty. Další hodnocení se provádí po dalších 3 měsících. Reaguje-li pacient na tuto léčbu, pak lze danou medikaci redukovat, nedojde-li k efektu, pak přicházejí v úvahu TNF alfa blokátory. Ty pak nasadit jako kombinaci s dosavadní léčbou nebo jimi nahradit bazální terapeutika.
Fuchs

6. Rtg a jiné zobrazovací metody

KESSELS, L.W., SIMSEK, S., van HATTUM, A.H. a ost.: Nodální fasciitida: neočekávaný nález na komputerové tomografii a pozitronové emisní tomografii. /Nodular fasciitis: an unexpected finding on computed tomography and positron emission tomography./ Europ.J.intern.Med., 15, 2004, č. 3, s. 183-185.
Pozitronová emisní tomografie (PET) s 18F-fluorodeoxyglukózou (18-FDG) je nová diagnostická metoda, užívaná především v onkologii, v poslední době studovaná pro diagnózu nemalobuněčného karcinomu plic v počáteční fázi onemocnění. Pro vysoké náklady se však běžně neužívá. Oproti běžné technice CT a MRI má řadu předností. Je specifičtější v rozlišení maligních a benigních tumorů; její interpretace je také snazší, protože lokalizace 18-FDG v normálních tkáních je omezená. Také stačí jedno vyšetření. Senzitivita je vysoká, v závislosti na metabolismu tumoru; diagnostikovány mohou být tumory i velikosti 5 mm.
Autoři referují o 40leté ženě, narozené v Japonsku, která byla přijata pro bolesti v břiše, trvající 3 měsíce. Gastroduodenoskopie a sonogram břicha na jiném pracovišti byly negativní. Vzhledem k rodinné anamnéze měla obavy z ca pankreatu. Osobní anamnéza byla nevýznamná. Až na zhoršenou chuť k jídlu (zřejmě v důsledku kancerofobie) neměla vyšetřovaná žádné zažívací potíže. Vzhledem ke zhoršené chuti k jídlu zhubla za 3 měsíce o 3 kg. Pacientce byla provedena k vyloučení maligního tumoru řada vyšetření. Fyzikální vyšetření bylo normální, FW, KO, kreatinin, albumin, „jaterní" enzymy, amyláza, TSH byly normální.
Byla provedena CT břicha se zaměřením především na pankreas. Zjištěno hypotenzní ložisko v ocasu pankreatu, které bylo rentgenologem komentováno jako možný technický omyl. Stav nemocné se dále horšil. Byl tedy indikován 18-FDG-PET scan k vyloučení ca. V oblasti horní části břicha nebyla zjištěna žádná abnormalita. Na pravém boku, laterálně od jater, bylo zřejmé zvýšení akumulace 18-FDG. Při opakované CT byla zjištěna v témže místě zvýšená denzita subkutánně. Při opakovaném klinickém vyšetření byla hmatná subkutánní rezistence. Excize zjistila nodulární fasciitidu.
Kučera

F. TERAPIE

1. Analgetika, nesteroidní antirevmatika, koxiby

EISEN, G.M., RABENECK, L.: Celecoxib: dobrá žaludeční snášenlivost léku. /Celecoxib: erweist sich erneut als magenfreundlich./ Ärztl.Praxis, 56, 2004, č. 62/63, s. 7.
Zavedení inhibitorů COX-2 do antirevmatické terapie znamená osvobození pacientů od strachu z gastrointestinální „hrůzy" z dosavadních léků, a to hlavně ze skupiny NSA.
Studie v tomto ohledu byla uskutečněna u zdravých pacientů pomocí speciální endoskopie, při níž se sledovaly změny tenkého střeva po této medikaci. Celecoxib obchodního názvu Celebrex byl podáván po 14 dnů a vykázal 9x nižší počet slizničních lézí než kombinace Naproxen/Omeprazol.
Dyspeptické potíže jsou stále hlavní příčinou toho, že pacienti odmítají léčbu s užitím klasických antirevmatik. Studie ukázaly, že Celebrex vyvolává při konfrontaci s NSA výrazně nižší počet těžkých dyspeptických potíží.
Fuchs

2. Léky modifikující chorobu (DMARDs)

KALTWASSER, J.P.: Leflunomid účinkuje i u psoriatické artritidy. /Leflunomid wirkt auch bei Psoriasis-Arthritis./ Ärztl.Praxis, 56, 2004, č. 62/63, s. 6.

Leflunomid je novým medikamentem, který je pod obchodním názvem Arava určen k léčbě revmatoidní artritidy. Studie z posledních let však ukázaly, že lék je stejně účinný i u psoriatické artritidy.
Mechanismus účinku tohoto léku je složitý: Arava tlumí reverzibilní blokádou enzymu dihydro-orotat-dehydrogenázy Denovo-pyrimidinsyntézu. Výsledkem je útlum proliferace T-buněk, zvýšená potřeba pyrimidinu už nemůže být kryta, tím se výrazně tlumí proliferativní proces v kůži i zánětlivý proces v kloubech.
Klinické studie ukázaly, že orální monoterapie je dobře tolerovatelná a účinně zlepšuje jak typické kožní, tak i kloubní příznaky.
Placebem kontrolované studie ukázaly ve verum skupině efekt u 59 % pacientů s Aravou, u placeba ale jen u 30 %. Nový lék účinkuje stejně rychle jako u revmatoidní artritidy, to se potvrdilo při sledování hladin C-reaktivního proteinu. Efekt proti placebu byl patrný už po dvou týdnech, kdy došlo k výraznému snížení hodnot CRP. Nežádoucí účinky Aravy se týkaly hlavně gastrointestinálního traktu - asi třetina nemocných měla průjem.
Závěrem je konstatováno, že nový lék signifikantně zlepšuje jak stav zanícených kloubů, tak i psoriatických změn kůže.
Fuchs

BRAUN, M.G., van RHEE, R., BECKER-CAPELLER, D.: Nový výskyt a/nebo další zmnožení revmatických uzlů při terapii leflunomidem u nemocných s RA. /Neuauftreten und/oder Zunahme von Rheumaknoten unter Leflunomidtherapie bei RA-Patienten./ Z.Rheum., 63, 2004, č. 1, s. 84-87.
Autoři popisují 3 nemocné s revmatoidní artritidou (RA), u kterých se při léčbě leflunomidem (Lf) objevily revmatické uzly (RU) nebo jejich počet významně přibyl.
Šlo o 38letou ženu se séropozitivní RA IV. st. dle Larsena. Byla léčena bazálními antirevmatiky, a to aurothioterapií i.m., Imurekem, Azulfidinem, MTX (ten byl vynechán pro nežádoucí účinky). Onemocnění začalo v 15 letech. Pak byl podán leflunomid (20 mg/den). Po 6 dnech se objevily rychle rostoucí RU v oblasti lokte a nad kořenovým kloubem palce. Histologické vyšetření potvrdilo RU. V této době byla RA v remisi.
Druhou popsanou nemocnou byla 60letá žena se séropozitivní RA, trvající 10 let, st. V podle Larsena. Užívala MTX 10-30 mg perorálně i.v., 1x týdně po 8 let v kombinaci s cyklosporinem 150 mg denně. Pro neúčinnost léčby byla nasazena Arava 20 mg/den spolu s MTX. Do té doby měla nemocná jen malé RU na nohou. Po 6 měsících nasazení leflunomidu vznikly mnohočetné RU, zvl. na rukou, které dosáhly až velikosti třešně. RF mírně poklesl. RA byla klinicky i sérologicky v remisi. Terapie byla s ohledem na výskyt RU vysazena.
Třetím nemocným byl 67letý muž se séropozitivní RA, trvající 8 let, IV. st. dle Larsena. Po 8 let dostával MTX 10-15 mg per os nebo i.v. 1x týdně. Snášenlivost MTX se zhoršovala, a proto byla místo něj aplikována Arava 20 mg/den. Do té doby neměl nemocný žádné RU. Po 6-7 měsících užívání leflunomidu se objevily na extenzorových částech rukou mnohočetné RU. V této době byla RA v částečné remisi, stoupal však výrazně RF. Leflunomid byl vynechán.
Leflunomid je podáván jako bazální antirevmatikum, jako alternativní k léčbě MTX. Vznik RU při aplikaci Lf nebyl dosud pozorován, zatímco u jiných bazálních antirevmatik, jako u azathioprinu, cyklosporinu, etanerceptu, byl tento jev v jednotlivých případech popsán. Léčbu MTX provází vznik RU až v 8 % případů. Objevují se nejen subkutánně, ale vznikají také v srdci a plicích. Tento jev byl popsán také u juvenilní revmatoidní artritidy. Vznik RU není vázán při aplikaci MTX na klinickou aktivitu RA.
MTX indukuje uvolňování adenozinu; z toho rezultuje stimulace A1 receptorů na monocytech/makrofázích a vznik obrovských buněk.
Protizánětlivý a imunosupresivní efekt Lf spočívá v zábraně enzymu dehydroorotatdehydrogenázy (klíčový enzym de novo syntézy pyrimidinu). O vlivu Lf na uvolňování adenozinu není nic známo. Není také známa příčina vzniku RU při aplikaci tohoto bazálního antirevmatika.
Kučera

5. Farmakoterapie osteoporózy

SHARP, R.: Jedna tableta týdně stačí blokovat osteoporózu. /Osteoporose anhalten: Eine Tablette pro Woche./ Ärztl.Praxis, 56, 2004, č. 15, s. 8.
Osteoporózou trpí třetina všech žen nad 60 let věku a dvě třetiny ve věku nad 80 let. Následky jsou dobře známy, ví se také, že bifosfonáty jsou schopny dodat kostem potřebnou odolnost.
Fraktury obratlů a krčku stehenní kosti nelze podceňovat, v daném případě jde vždy o bolestivé, invalidizující a život zkracující prožitky, starý člověk ztrácí svou soběstačnost a potřebuje péči osob z nejbližšího okolí.
Pevnost kosti závisí na mnoha faktorech: samotný přívod kalcia a vitaminu D je stejně důležitý jako tělesná aktivita. Nestačí-li to, pak bifosfonáty představují skupinu léků, která je schopna přitlumit odbourávání kosti. Tak např. alendronát (Fosamax) v dávce 5 či 10 mg p.o. vede už po 12 měsících k poloviční redukci obratlových fraktur, při dlouhodobějším podání má tento lék stejný efekt i u nevertebrálních fraktur.
Randomizovaná studie v tomto ohledu byla uskutečněna u více než 500 pacientů ve věku nad 60 let, u nichž byla testována účinnost a snášenlivost 70 mg Fosamaxu jednou týdně proti 5 mg risendronátu (Actonel). Už po 3 měsících léčby Fosamaxem bylo konstatováno signifikantně nižší vylučování odbouraných produktů kosti než u Actonelu, po 6 měsících byl také zaznamenán po Fosamaxu větší nárůst kostní hustoty. Pacienti s Actonelem navíc vykazovali i během tohoto cyklu podstatně méně alkalické fosfatázy, specifické pro kostní tkáň. Snášenlivost byla v obou lékových skupinách srovnatelná, a to i pokud šlo o gastrointestinální symptomatiku, nežádoucí účinky obou testovaných léků byly podobné jako u placeba.
Fuchs

PIENTKA, L.: Osteoporózu léčit podle směrnic. /Osteoporose behandeln nach Leitlinien./ Ärztl.Praxis, 56, 2004, č. 16, s. 8.
Pacienty s rizikem osteoporózy je potřeba identifikovat a v kladném případě časně léčit. Každý čtvrtý takto postižený jedinec je muž. Už po léta platí, že osteoporóza může být smrtelná nemoc, za rok po fraktuře krčku stehenní kosti umírá 20 % takto postižených žen a 25 % mužů, a to v žádném případě na stařeckou sešlost. Tyto fraktury zvyšují i u jedinců pod 75 let jejich mortalitu až trojnásobně.
Ačkoliv jsou fraktury rozhodujícím diagnostickým mezníkem pro možnou přítomnost osteoporózy, přesto nejsou zdaleka posuzovány s potřebnou vážností. Dosavadní studie potvrdily deficity při péči o tyto jedince. I když se ve studiích na toto téma vysloví asi u 50 % pacientů podezření na osteoporózu, přesto se u 96 % těchto jedinců neprovede odpovídající diagnostika. K základním diagnostickým opatřením patří určení hlavně hladina kalcia a vitaminu D.
Bifosfonáty jako Fosamax, Actonel aj. už bezpečně prokázaly svůj efekt a jsou dnes metodou první volby, dalším lékem, který má svoje oprávnění, je Raloxifen. Další substance jako fluorid, analog vitaminu D, kalcitonin či parathormon zatím nejsou dostatečně ověřeny a považují se tak za léky 2. řady. Z nemedicínských opatření je třeba preferovat co nejpečlivější profylaxi pádů starších jedinců.
Fuchs

KURTH, A., PEYMAN, H.: Terapie osteoporózy: kvalita kosti je středem zájmu. /Osteoporosetherapie: Knochenqualität im Fokus./ Gynäkologe, 37, 2004, č. 2, s. 182.
Léčba postmenopauzální osteoporózy se napříště nebude snažit jen o to, aby se udržela hustota kostní tkáně. Podle aktuálních poznatků má rezistence proti frakturám přednost před pevností kosti. Nové studie ukázaly, že bifosfonát risendronat (Actonel) pozitivním způsobem ovlivňuje oba dva faktory, pevnost a lomivost kosti. Riziko fraktury je určováno jak mikroarchitekturou trabekulární kosti, tak i vlastnostmi kostní tkáně, a to především kolagenem a anorganickými krystaly. Obě tyto substance činí kost tvrdou a flexibilní. U osteoporózy se kolagenová struktura zhoršuje a minerální krystaly se zvětšují, změkčují kost a zvyšují její lomivost a křehkost.
Osteoporózu lze dnes zvládnout za předpokladu časné diagnózy a optimální léčby. Studie v tomto ohledu byla provedena u 6071 postmenopauzálních žen průměrného věku 69 let, které v předchozích 6 měsících neužívaly ani bifosfonáty ani kalcitonin ve formě nosního spraye či Raloxifen. Ženy dostaly denní dávku 5 mg Actonelu, přičemž riziko nevertebrálních fraktur kleslo u těchto postmenopauzálních žen při srovnání s kontrolním užitím kalcitoninu v prvních 6 měsících léčby signifikantně o 68 %.
Fuchs

PEYMAN, H.: Raloxifen šetří nejen kosti, ale i prsy a srdce. /Raloxifen schützt Knochen, aber auch Brust and Herz./ Ärztl.Praxis, 56, 2004, č. 25, s. 8.
Tento nový lék s obchodním názvem Evista (raloxifen) působí na kosti podobně jako estrogeny, tj. limituje urychlenou postmenopauzální přestavbu kosti a mění ji na premenstruální stav.
Velká mezinárodní, randomizovaná a placebem kontrolovaná a dvojitě slepá studie s raloxifenem byla uskutečněna při léčbě postmenopauzální osteoporózy u 7705 žen. Při srovnání s placebem se ukázalo, že tento lék snižoval riziko pro vznik invazivního karcinomu prsu za údobí 4letého sledování o 72 % a u žen s již preexistujícím kardiovaskulárním rizikem se toto během stejného časového období snížilo o 40 %. Jediným nežádoucím efektem této léčby byly návaly krve do hlavy, které byly u tohoto léku častější než v kontrolní skupině. Žilní trombózy byly co do častosti přibližně stejně časté jako při hormonální substituci.
Mezitím uskutečněná studie EMNID u více než 500 žen ukázala, že terapie selektivním modulátorem estrogenových receptorů Evistou a bifosfonáty velmi vyhovovala i samotným pacientkám, celkem 91 % z nich si přálo udržet svoje kosti ve fyziologickém stavu.
Fuchs

8. Fyzikální terapie a rehabilitace (vč. balneoterapie aj.)

LARSEN, A.I., DICKSTEIN, K.: Mohou nemocní se sedavým způsobem života a srdeční nedostatečností dosáhnout příznivého efektu jako při cvičebním tréninku, aniž by se pohybovali? /Can sedentary patients with heart failure achieve the beneficial effect of exercise training without moving?/ Europ.Heart J., 25, 2004, č. 2, s. 104-106.
V poslední době referují Nuhr a spol. o příznivém efektu chronické nízkofrekvenční stimulace (CLFS) stehenních a lýtkových svalů na fyzickou výkonnost a svalovou histopatologii u nemocných s vážnou kongestivní srdeční slabostí (CHF).
CHF souvisí s nedostatečností levé srdeční komory, je provázena retencí tekutiny v malém i velkém oběhu a rezistencí v periferní cirkulaci, ev. dalšími změnami v organismu. Redukce prokrvení postihuje také svalový systém. Pohybová inaktivita má za následek zhoršení fyzické kondice, následnou atrofii svalů, změny ve složení fibrinových vláken (vzrůstá fibrin II - anaerobní na úkor aerobního fibrinu I), snížení kapilární denzity a redukci cytochromové oxidativní aktivity. Neurohumorální aktivita a zánětlivá odpověď dále zhoršují redistribuci svalových fibril a svalovou atrofii. Metabolické abnormality ve svalech vedou při zátěži ke vzniku časné acidózy a akumulace katabolitů. To může být spouštěcím mechanismem pro změny v senzitivitě aferentních svalových nervů. Tímto mechanismem se zvyšuje odpověď ventilace na fyzickou zátěž (cvičení). Myokardem jsou u CHF exprimovány prozánětlivé cytokiny, které se zvyšují v plazmě. Tyto cytokiny přímo přispívají k devastaci skeletálních svalů, zhoršení stavu myokardu, dilataci levé srdeční komory, její remodelaci a kardiomyopatii (vzniklé různými mechanismy). Snížení aktivity sympatiku, které lze zjistit po cvičebním tréninku, snižuje periferní vazokonstrikci. Může zlepšit průtok krve a tím omezit také produkci reaktivních radikálů kyslíku, kterou působí hypoxie.
Cvičební trénink byl před 30 lety pokládán u CHP za kontraindikovaný. V současné době je však inaktivita a snížení kondice považováno za významný faktor, který zhoršuje CHF.
Změny zhoršující cirkulaci byly prokázány také u osob se sedavým zaměstnáním (jinak zdravých).
Fyzická aktivita může tyto změny odstranit.
Cvičební trénink je v současné době pokládán za doplňující léčebný prostředek při terapii nemocných s CHF. Redukuje u nich symptomatologii CHF, zlepšuje denní aktivitu, redukuje nebo reparuje změny ve skeletální muskulatuře.
Nicméně se užívá u mírné nebo středně závažné CHF. Nemocní s těžkou formou CHF nejsou pro trénink indikováni, protože jsou dušní i při malé fyzické zátěži.
V poslední době vyšly práce, které referují o alternativním tréninku, a to elektrickou stimulací stehenních svalů. Zvyšuje objem svalů a jejich sílu. To zlepšuje kvalitu života a snižuje morbiditu. Zvýšení svalového výkonu a cvičební kapacity obdobné výsledkům cvičebního tréninku byly pozorovány také při elektrické stimulaci svalů. Je však třeba vzít v úvahu, že může dojít ke svalovým kontrakcím, obdobným tetanickým křečím.
Nuhr a spol. zhodnotili efekt nízkofrekvenční chronické elektrické svalové stimulace (CLFS). Sestavu tvořilo 32 nemocných, a to 15 s vážnou CHF; 17 osob bylo kontrolních. Elektrody byly umístěny na kalvě a na stehně. Bylo užito stimulace intenzity, která vyvolávala kontrakci svalů, odpovídající 25 % maximální kontrakce. Toto bylo aplikováno po 4 hodiny denně 10 týdnů. Kontrolním osobám byla aplikována elektrická stimulace, která nevyvolávala svalové kontrakce.
Ve sledované skupině bylo 16 nemocných s ischemickou srdeční chorobou, 16 s idiopatickou kardiopatií. Průměrná ejekční frakce levé srdeční komory (LVEF) byla 22 5; 4 pacienti patřili do IV. třídy dle NYHA.
4 dny před a 1 den po 10týdenní proceduře byla provedena svalová biopsie, zaměřená především na rychlé a pomalé řetězce myozinu a na aktivitu enzymů, spojených s respirací. Změny kapacity na zátěž byly testovány (ověřeny) také na bicyklovém ergometru a 6minutovou chůzí.
Výsledky této studie prokázaly příznivý efekt elektrické svalové stimulace u nemocných s CHF, a to i s její vážnou formou. Signifikantně se zvýšila jejich maximální zátěž, spotřeba O2 při anaerobním prahu; nemocní ušli během 6minutové chůze delší vzdálenost. Byly zaznamenány také biochemické změny ve svalu. Zvýšila se syntéza citrátu, poklesla aktivita glyceraldehydephosphat dehydrogenázy, změny izoforem těžkých řetězců myozinu se zvýšením pomalých izoforem. To by svědčilo pro částečné zlepšení patologických histochemických změn, vyvolaných zhoršenou kondicí, odpovídající pokročilé srdeční slabosti a možnosti zlepšit celkovou symptomatologii.
Autoři jsou si vědomi, že tato práce má řadu nedostatků, jako malá sledovaná skupina, chybí údaje o nadváze, ev. kachexii, ev. další; chybí také srovnání ev. změn u kontrol.
Pozn.: Tento článek je cílen především pro lékaře s rehabilitačním zaměřením.
Kučera

10. Jiná léčba (biologická terapie aj.)

BÜRGLIN, R.: Vyvážená revmatická dieta. /Ausgewogene Rheumadiät./ Ärztl.Praxis, 56, 2004, č. 20, s. 12.
Terapie revmatoidní artritidy se dá pomocí odpovídající smysluplné diety doplnit. Pacientům se proto obecně doporučuje redukovat kyselinu arachidonovou, která je obsažena především v potravinách ze zvířecího masa, naopak by se měla ve zvýšené míře konzumovat kyselina eicosapentaenová (EPA), která je obsažena především v mase lososa, tuňáka, sleďů a makrel, protože toto maso výrazně redukuje tvorbu zánětlivých mediátorů.
O tom, že EPA skutečně působí protizánětlivě, přesvědčila řada studií. Dávky na EPA bohatého rybího tuku redukovaly potíže revmatiků už po 15 týdnech výrazněji, než např. olivový olej či redukce kyseliny arachidonové. V některých studiích bylo dokonce dosaženo toho, že suplementární dávka EPA umožnila snížit dávky nesteroidních antirevmatik.
Protože všechny zánětlivé procesy podporují vznik volných kyslíkových radikálů, potřebují revmatici navíc i taková antioxidancia jako vitaminy C a E. Ale i dostatečný přívod vitaminů D, K, B6 a kalcia redukuje svými účinky riziko osteoporózy. Vitaminy skupiny B navíc regulují i hladiny homocysteinu, který platí jako rizikový faktor pro kardiovaskulární onemocnění.
Dostatečné zásobení revmatiků např. preparátem Orthomol-Reumat zaručuje všechny shora uvedené příznivé efekty, přesto není podle výrobce jednoduché zásobit pacienta ani výživou vybavenou skutečně optimálně všemi potřebnými mikroživinami.
Fuchs