2006, svazek 46, č. 4

Referátový výběr z revmatologie svazek 46, č. 3/2006

Do čísla 4/2006 přispěli Medicinae universae doctores:

Barfeld

Referáty ze zahraniční literatury

Seznam excerpovaných časopisů:

Annals of the Rheumatic Diseases - Ann.Rheum.Dis.
Osteoarthritis and Cartilage

A. Klinika

2. Systémová onemocnění pojiva (SLE, DM, PM, SCL, PAN,
vaskulitidy)

VACCA, A., SIOTTO, P., CAULI, A. a ost.: Nepřítomnost epikardiální koronární stenózy u pacientů se systémovou sklerózou s výrazně sníženou koronární průtokovou rezervou. /Absence of epicardial coronary stenosis in patients with systemic sclerosis with severe impairment of coronary flow reserve./ Ann.Rheum.Dis., 65, 2006, č. 2, s. 274-275.
Systémová skleróza je charakterizována difuzními patologickými změnami v mikrovaskulární části cévního řečiště, které vedou ke kožním a viscerálním změnám. U řady pacientů se systémovou sklerózou je prokazována koronární mikrovaskulární choroba, zatímco nález na jejich koronárních arteriích se nijak neliší od osob, které systémovou sklerózou nejsou postiženy.
V nedávno provedené studii byla u pacientů se systémovou sklerózou měřena metodou kontrastní transtorakální Dopplerovy echokardiografie koronární průtoková rezerva - tj. schopnost koronárních mikrocév reagovat změnou svého průsvitu na podání vazodilatancií. U 14 z 27 pacientů byla tato rezerva signifikantně snížená. Měření koronární průtokové rezervy nebylo doplněno vyšetřením extramurální části koronárních arterií, a proto nebylo možné vyloučit, že se na snížené koronární průtokové rezervě podílí koronární stenóza.
V této studii byl stav koronárních arterií vyšetřen kontrastní koronární angiografií v kombinaci s multidetektorovou computerovou tomografií myokardu. Výhodou této metody oproti konvenční koronarografii byla skutečnost, že se pacienti nemuseli podrobit katetrizaci srdce.
Vyšetření bylo provedeno u 7 pacientů se systémovou sklerózou, u nichž byla v předchozí studii zjištěna výrazně snížená koronární průtoková rezerva. U žádného z těchto pacientů nebyla prokázána patologická změna průsvitu koronárních arterií.
Snížení koronární průtokové rezervy u pacientů se systémovou sklerózou tedy není způsobeno primární stenózou koronárních arterií, ale primární dysfunkcí koronárních mikrocév.
Bardfeld

WARNATZ, K., KESKIN, A.G., UHL, M. a ost.: Imunosupresivní léčba chronické periaortitidy: retrospektivní studie 20 pacientů s chronickou periaortitidou a přehled literatury. /Immunosuppressive treatment of chronic periaortitis: a retrospective study of 20 patients with chronic periaortitis and a review of the literature./ Ann.Rheum.Dis., 64, 2005, č. 6, s. 828-833.
V roce 1948 napsal Ormond první zprávu o idiopatické retroperitoneální fibróze (RPF) - zánětlivém onemocnění, které způsobilo oboustrannou kompresi a obstrukci ureterů. V roce 1972 popsali Walker a kol. aneurysmata aorty se zánětlivě změněnou a ztluštělou aortální stěnou a rozsáhlou periaortální a retroperitoneální fibrózou. Na počátku 80. let vystoupil Mitchinson s hypotézou, že jediným rozdílem mezi oběma výše zmíněnými chorobami je průměr zánětlivě změněné aorty, a doporučil pojmout je jako dvě verze jediné diagnózy, kterou pojmenoval chronická periaortitida. Je obvykle stanovena na základě computerové tomografie nebo nukleární magnetické rezonance břicha, nutnost potvrdit diagnózu biopsií je pokládána za kontroverzní.
Předpokládá se, že v patogenezi této choroby hraje významnou roli imunitní sytém - svědčí pro to infiltrace aortální stěny i periaortálních tkání polyklon. B lymfocyty, aktivovanými CD4 pozitivními lymfocyty a plazmatickými buňkami, často je popisována koincidence chronické periaortitidy a autoimunitních chorob.
Dokumentace 20 pacientů s chronickou periaortitidou byla podrobena retrospektivní analýze, zájem se soustředil hlavně na úvodní příznaky onemocnění, odezvu na podání imunosupresiv, možnost monitorování choroby pomocí zobrazovacích metod nebo měřením hladiny C-reaktivního proteinu.
Demografické údaje, osobní anamnéza pacientů:
Během posledních 12 let byla chronická periaortitida diagnostikována u 22 pacientů, vyšetřovaných na revmatologickém, urologickém, nefrologickém oddělení a odd. cévní chirurgie. Tato diagnóza byla potvrzena u 20 pacientů (14 mužů, 6 žen) histologickým vyšetřením a/nebo typickým radiologickým nálezem; 2 pacienti byli ze studie vyřazeni pro generalizované maligní onemocnění. V době stanovení diagnózy bylo pacientům průměrně 51 let (rozmezí 30-71) - pacientům s retroperitoneální fibrózou byla choroba diagnostikována prům. ve 49 letech, prům. věk pacientů se zánětlivým aneurysmatem abdominální aorty bylo v době zjištění choroby 62 let. Pacienti byli sledováni průměrně 39 měsíců (5-75 měsíců). Často byly pozitivní rizikové faktory pro rozvoj kardiovaskulárních onemocnění: 75 % pacientů mělo arteriální hypertenzi, 65 % hypercholesterolemii, 90 % pacientů byli těžcí kuřáci. Postižení koronárních tepen bylo diagnostikováno u 50 % pacientů, periferní arteriální obstrukce u 40 % pacientů, autoimunitní onemocnění u 20 % pacientů.
Příznaky a laboratorní nálezy v iniciální fázi onemocnění:
94 % pacientů udávalo bolest - 69 % v dolní partii zad, 44 % v břiše, 31 % ve slabinách. 56 % pacientů zaznamenalo váhový úbytek. Jeden pacient byl vyšetřován pro renální insuficienci, 2 pacienti pro Lerichův syndrom.
Laboratorní nálezy (zvýšený sérový kreatinin) svědčily pro renální insuficienci u 40 % pacientů, mikrohematurii mělo 30 % pacientů, zvýšenou hladinu CRP 77 % pacientů, zrychlenou sedimentaci erytrocytů 87,5 %, leukocytózu pouhých 10 % pacientů.
Zobrazovací metody:
Úvodní ultrazvukové vyšetření prokázalo známky obstrukce močových cest u 13 (65 %) pacientů - u 5 šlo o oboustrannou, u 8 o jednostrannou obstrukci. Nukleární magnetická rezonance (NMR) i computerová tomografie (CT) prokázaly fibrózní hmotu obklopující infrarenální aortu s výjimkou její zadní stěny. Průměrná tloušťka a délka periaortálního „pláště" byla 14,3 mm a 99,8 mm u NMR, 8,5 mm a 25 mm u kontrastní CT. Asymptomatická komprese dolní duté žíly byla prokázána u 75 % pacientů, renální arterie byly postiženy u 38 % pacientů. Nebyla prokázána souvislost mezi tloušťkou fibrózní tkáně a hladinou C-reaktivního proteinu.
Terapie:
11 pacientů bylo léčeno výhradně imunosupresivy, 5 pacientů výhradně chirurgicky, 4 pacienti kombinací obou jmenovaných postupů. Obstrukce ureterů byla uvolňována zaváděním intraureterálního katétru (DJ - double J catheter).
Imunosupresiva podávaná řadu měsíců vedla u 87 % pacientů k zúžení periarotálního fibrózního pláště, bylo možné trvale odstranit 50 % zavedených intraureterálních DJ katétrů, u 55 % pacientů klesla hladina C-reaktivního proteinu na normální hodnoty. V úvodní fázi byl podáván i.v. cyklofosfamid, poté byli pacienti převedeni na azathioprin nebo orální kortikosteroidy. 8 pacientů bylo léčeno azathioprinem s dobrou odezvou, ale 3 z nich potřebovali změnu léčby kvůli nově zjištěné leukopenii nebo anemii. Dvěma pacientům byl podáván cyklosporin A - jednomu z nich musel být vysazen kvůli nově zjištěné hypertenzi. U 3 pacientů onemocnění progredovalo navzdory imunosupresivní léčbě.
Chirurgické léčbě se podrobilo 5 pacientů. Třem pacientům se zánětlivým aneurysmatem abdominální aorty byla provedena rekonstrukce aorty (jednomu byl zaveden intraluminální stent, zbylým provedena náhrada části aorty), dvěma pacientům s retroperitoneální fibrózou byla provedena ureterolýza, která umožnila odstranění ureterálních DJ katétrů.
Z pacientů léčených kombinací obou výše zmíněných postupů je jeden v plné a jeden v částečné remisi.
Diskuse a závěr:
Chronická periaortitida byla nejčastěji diagnostikována v 5. dekádě života, prvními příznaky byly nespecifické bolesti břicha, slabin a zad. Kouření je rizikovým faktorem pro rozvoj tohoto onemocnění, častá je také jeho koincidence s autoimunními chorobami.
Neexistují specifické laboratorní testy, které by prokázaly chronickou periaortitidu.
C-reaktivní protein není spolehlivým ukazatelem použitelným pro diagnostiku a monitorování této choroby. Významnější roli zde hrají zobrazovací metody, zejména nukleární magnetická rezonance a computerová tomografie. Ultrazvukové vyšetření je přínosem pro určení obstrukce močových cest nebo průkaz aneurysmatu aorty, ale neodhalí rozsah retroperitoneální fibrózy ani neumožní rozlišit, jde-li o zánětlivé nebo nezánětlivé aneurysma abdominální aorty.
Efektivita imunosupresivní léčby byla prokázána u 87 % pacientů této studie. Pacienti s mírným a středně těžkým průběhem nemoci byli léčeni azathioprinem a orálními kortikosteroidy, těžké a refrakterní formy byly léčeny i.v. aplikovaným cyklofosfamidem po dobu 6 měsíců a poté azathioprinem. Cyklofosfamid vedl k remisi u všech pacientů a neměl žádné vedlejší účinky. Oproti dosud publikovaným studiím byl u 2 pacientů léčených MMF (mycophenolate mofetil) shledán jeho účinek nižším, než se očekávalo.
U pacientů se zánětlivým aneurysmatem abdominální aorty je role primární imunosuprese méně jasná a za nejúčinnější se pokládá chirurgická léčba (indikace táž jako u nezánětlivého aneurysmatu, ale vyšší riziko septikemie a renální insuficience). Provedená studie potvrdila prospěšnost pooperační léčby imunosupresivy u některých pacientů.
Bardfeld

ROBERTSON, L., PIGNONE, A., KOWAL-BIELECKA, O. a ost.: Plicní arteriální hypertenze u systémové sklerózy: diagnostický postup a terapeutický přístup. /Pulmonary arterial hypertension in systemic sclerosis: diagnostic pathway and therapeutic approach./ Ann.Rheum.Dis., 64, 2005, č. 6, s. 804-807.
Kazuistika č. 1
63letá žena byla hospitalizována kvůli rychle narůstající námahové dušnosti, bolestem na hrudi a horečce. Přítomnost sklerodaktylie se ztrátou distálních partií prstů a nález megakapilár při kapilaroskopii vedly k diagnóze ohraničené kožní systémové sklerózy. Při fyzikálním vyšetření byly zjištěny praskoty nad dolními plicními laloky, systolický šelest s akcentací II. ozvy nad plicnicí a otoky nohou.
Z laboratorních výsledků: zvýšená sedimentace erytrocytů a C-reaktivní protein, přítomnost antinukleárních protilátek, snížená tenze O2 a CO2, mírná anemie a trombocytopenie. RTG hrudi - kardiomegalie, dilatovaná art. pulmonalis, centrální překrvení plic, síťovité stíny v dolních partiích plic. EKG bez abnormalit, Doppler. echokardiografie - systol. tlak v art. pulmonalis 86 mm Hg svědčí pro těžkou plicní arteriální hypertenzi; vyšetření plicních funkcí - pokles fors. vitální kapacity (FVC); Ct hrudníku - intersticiální plicní nemoc.
U pacientky došlo dále k embolizaci do art. pulmonalis (potvrzeno perfuzní scintigrafií); antikardiolip. protilátky pozitivní.
Pacientka byla léčena warfarinem, vysokými dávkami blokátorů kalciových kanálů, inhibitorem ACE (angiotenzin converting enzyme), diuretiky, kyslíkem. S ohledem na intersticiální plicní chorobu (potvrzenou bronchoalveolární laváží) byl nasazen cyklofosfamid a prednison. Pozvolné zlepšování stavu pacientky bylo provázeno poklesem tlaku v art. pulmonalis i zlepšením plicních funkcí. Kromě cyklofosfamidu pokračuje v terapii nasazené při hospitalizaci a cítí se dobře, udává pouze sporadické večerní otoky dolních končetin a námahovou dušnost.
Klíčové otázky k tomuto případu:
A) Jsou nutná nějaká další vyšetření?
B) Je vhodné nasadit antikoagulační léčbu?
C) Bylo nezbytné podávat kyslík?
Ad A) 1. TLCO (carbon monoxide transfer factor) - u pacientů se systémovou sklerózou signalizuje jeho výrazný pokles nepříznivou prognózu onemocnění.
2. Pravostranná srdeční katetrizace s vazodilatačním testem.
3. CT angiografie - je přínosem zejména tehdy, když je zvažována embolektomie.
4. Zátěžový test (6minutová chůze) upřesní funkční postižení a odezvu na terapii.
Ad B) Antikoagulační léčba je doporučována u všech případů plicní arteriální hypertenze na podkladě tromboembolie a ve všech ostatních případech plicní arteriální hypertenze - pokud není kontraindikována.
Ad C) Oxygenoterapie je doporučována ve všech případech plicní arteriální hypertenze provázených hypoxemií.

Kazuistika č. 2
69letá žena s difuzní systémovou sklerózou byla hospitalizována s 6měsíční anamnézou námahové dušnosti, únavy, bolestí na hrudi a suchého kašle.
Fyzikální vyšetření: difuzní teleangiektazie, cyanóza rtů a prstů, mírné otoky nohou, praskoty nad dolními plicními laloky, pansystolický šelest na hrotě, akcentace II. ozvy nad plicnicí, zvětšená játra, mírný ascites.
Laboratorní vyšetření: zrychlená sedimentace erytrocytů, prodloužený protrombinový čas, pozitivní antinukleární protilátky. Rtg hrudi - kardiomegalie; FVC v normě, signif. snížený TLCO (carbon monoxyde transfer factor), těžká hypoxemie a respirační alkalóza; CT hrudníku - rozšíření pravé síně a komory, dilatace art. pulmonalis, překrvení plic zejména v centrální partii, oboustranný pleurální výpotek; Doppler. echokardiogram - rozšíření pravého srdce s insuficiencí trojcípé chlopně, paradoxní pohyby srdečního septa, zvýšený systolický tlak v art. pulmonalis. Pravostranná srdeční katetrizace potvrdila těžkou hypertenzi v art. pulmonalis s pozitivní reakcí na podání epoprostenolu.
Klíčové otázky k tomuto případu:
A) Jsou nutná nějaká další vyšetření?
B) Jaký je v tomto případě správný terapeutický přístup?
Ad A) 1. Antikardiolipin. protilátky, β2-glykoprotein I, lupus antikoagulans - umožní diagnostikovat antifosfolipidový syndrom.
2. Perfuzní scintigrafie plic/CT angiografie - povinné k vyloučení tromboembolické nemoci.
3. Zátěžový test (6minutová chůze) - viz předchozí kazuistika.
Ad B) Bazální terapie zahrnuje antikoagulační léčbu, oxygenoterapii, diuretika.
Je-li během katetrizace pozitivní odpověď na vazodilatační preparát, pak podávat vysoké dávky blokátorů kalciových kanálů.
Selhává-li výše popsaná léčba, pak doporučen bosentan nebo prostanoidy (NYHA III), epoprostenol samotný nebo v kombinaci s bosentanem (při NYHA IV).
Selhává-li medikamentózní terapie, pak atrioseptotomie nebo transplantace srdce a plic.
Poučení:
Plicní arteriální hypertenze je závažnou komplikací systémové sklerózy, časná diagnostika má zásadní význam pro navržení vhodného postupu k redukci plicního tlaku. Doppler. echokardiografie má být provedena u všech pacientů včetně asymptomatických. Je-li prokázán vzestup tlaku v art. pulmonalis nebo na něj existuje naléhavé podezření, pak i při negativním výsledku Doppler. echokardiografie je povinná pravostranná katetrizace srdce s vazoreaktivním testem. Není-li odezva na medikamentózní léčbu, je třeba zvážit chirurgické řešení (atrioseptotomie). Při alveolitidě je účinná léčba cyklofosfamidem - potlačuje rozvoj intersticiální fibrózy, která podporuje vznik hypertenze v art. pulmonalis.
Bardfeld

D. Laboratorní vyšetření

1. Imunologie a imunogenetika

STRAUB, R.H., BUTTGEREIT, F., CUTOLO, M.: Příznivý vliv těhotenství na zánětlivou artritidu. /Benefit of pregnancy in inflammatory arthritis./ Ann.Rheum.Dis., 64, 2005, č. 6, s. 801-803.
Hormony související s těhotenstvím vytvářejí protizánětlivé prostředí. Již v 19. století naznačila některá pozorování, že těhotenství příznivě ovlivňuje revmatoidní artritidu (Trousseau 1871, Charcot 1881 aj.). Tato myšlenka byla hlavním tématem přednášky revmatologa Philipa S. Henche, když v prosinci 1950 přebíral Nobelovu cenu za lékařství.
Do dnešního dne není známo, že by za zmírnění artritických obtíží v těhotenství výhradně zodpovídal jeden jediný faktor. Byla však shromážděna řada důležitých údajů, které by mohly vysvětlit pozitivní účinek gravidity na tuto skupinu chorob.
Převaha Th1 (T helper type 1) nad Th2 (T helper type 2) u artritidy:
U revmatoidní artritidy, psoriatické artritidy a v menší míře i u ankylozující spondylitidy je rovnováha mezi Th1 a Th2 posunuta ve prospěch Th1. Na destruktivních změnách v postižených kloubech se také podílejí další buněčné elementy: agresivní fibroblasty, makrofágy, osteoklasty a u revmatoidní artritidy také B lymfocyty. Všechny výše jmenované typy buněk jsou pod vlivem několika steroidních hormonů a neurotransmiterů, které posílením imunitní reakce zprostředkované Th2 a inhibicí fibroblastů a makrofágů působí proti artritickým změnám.
Převaha Th2 u fyziologického těhotenství:
Řada studií prokázala, že normální těhotenství je provázeno převahou Th2 zprostředkovaných reakcí. Tento do značné míry zjednodušený pohled je v současné době doplňován řadou dalších aspektů - byla například prokázána klíčová role cytokinů (např. interferonu γ) v lokální přestavbě tkání.
Převaha Th2 u těhotných se zánětlivou artritidou:
První důkazy o tom, že jsou u těhotných pacientek s revmatoidní artritidou potlačeny reakce zprostředkované Th1, poskytl v r. 1997 Russell a kol.: Během gravidity bylo v krevních kulturách stimulovaných lipopolysacharidem snížené uvolňování interleukinu (IL) 2 a zvýšené uvolňování TNF receptorů p55 a p75. Souhlasně vyzněla i řada dalších šetření, vycházející ze změněné hladiny INFγ, IL6, IL10, IL12 a IL1Ra (interleukin 1 receptor antagonist) v séru gravidních pacientek se zánětlivou artritidou.
Oproti netěhotným pacientkám nebo ostatním těhotným pacientkám je u gravidních pacientek s revmatoidní artritidou zřetelně zvýšená hladina solubil. CD30, který je považován za relativně specifický marker Th2 lymfocytů.
Všechny tyto údaje o těhotných pacientkách s revmatoidní artritidou svědčí pro Th2 dominanci, která může být ještě výraznější než u zdravých těhotných žen. Příznivý účinek popsaných změn končí po porodu, kdy se aktivita základní choroby opět zvyšuje.
Převaha Th2 a těhotenské hormony:
Během fyziologického těhotenství výrazně stoupá syntéza kortizolu, dehydroepiandrosteronu, progesteronu, estrogenů a noradrenalinu. Některý ze jmenovaných hormonů (kortizol, estrogeny, noradrenalin a částečně i progesteron) působí převahu Th2 odpovědi, navíc tlumí řadu prozánětlivých funkcí makrofágů. Tyto hormony jsou nezbytné pro vytvoření imunotolerantního prostředí v děloze a pomáhají předejít rejekci semiallogenního plodu.
Hladina těhotenských hormonů je u pacientek s revmatoidní artritidou či ankylozující spondylitidou stejná jako u zdravých těhotných žen. Odlišná a specifická je situace u gravidních pacientek se SLE - ve 2. a zejména ve 3. trimestru gravidity byla hladina estradiolu a progesteronu signifikantně nižší, než byly očekávané hodnoty. V této fázi těhotenství jsou oba hormony secernovány převážně placentou a pokles jejich koncentrace v séru by mohl být způsoben placentární dysfunkcí.
Závěr:
Shromážděná fakta vedou k hypotéze, že hormony, které mají klíčový vztah ke graviditě, vytvářejí protizánětlivé prostředí. To podporuje úspěšnou reprodukci a také příznivě ovlivňuje zánětlivé artritidy. Odhalení pozitivního vlivu gravidity na tato onemocnění vede k předpokladu, že hormony a neurotrasmitery významně zasahují do průběhu artritidy.
Bardfeld

MÜNDERMANN, A., DYRBY, CH.O., ANDRIACCHI, T.P. a ost.: Koncentrace COMP (cartilage oligomeric matrix protein) je u zdravých dospělých jedinců ovlivňována fyziologickou cyklickou zátěží. /Serum concentration of cartilage oligomeric matrix protein is sensitive to physiological cyclic loading in healthy adults./ Osteoarthritis and Cartilage, 13, 2005, č. 1, s. 34-38.
COMP (cartilage oligomeric matrix protein) je významným stavebním prvkem kloubní chrupavky. Je důležitý pro udržování integrity a specifických vlastností kolagenní sítě. Zvýšená koncentrace fragmentů COMP je prokazována v séru pacientů s osteoartritidou kolenních kloubů nebo časnou formou revmatoidní artritidy a byla zdůvodňována vystupňovaným odbouráváním jejich kloubní chrupavky.
Vzestup sérové koncentrace COMP byl také popsán u zdravých dospělých dobrovolníků poté, co absolvovali intenzivní běžecký trénink - zvýšená hladina COMP přetrvávala ještě hodinu po jeho ukončení.
Cílem této studie bylo ověřit hypotézu, že fyziologická cyklická zátěž ve formě 30minutové chůze způsobí u zdravých jedinců vzestup sérové hladiny COMP.
Studie se zúčastnilo 5 žen a 5 mužů, kteří nikdy neutrpěli zranění dolních končetin, v posledních 6 měsících netrpěli žádnými bolestmi a byli zvyklí na fyzickou aktivitu. Věk účastníků byl 31,9 ± 5,9 roku, výška 1,74 ± 0,10 m, váha 70,7 ± 15,9 kg, body mass index 23,1 ± 2,8 kg/m2. 36 hodin před začátkem testu bylo účastníkům doporučeno omezit fyzickou aktivitu. Odběry krve byly provedeny těsně před startem, těsně po ukončení chůze a pak 0,5 hodiny, 1,5 hodiny, 3,5 hodiny a 5,5 hodiny po jejím ukončení. Tempo chůze po rovné dlážděné cestě na otevřeném prostranství si určoval každý účastník sám. Průměrná rychlost chůze byla 1,49 m/s, uražená trasa 2 748,9 m, průměrný počet kroků 3 507, prům. délka kroku 0,78 m. Tyto hodnoty nijak neovlivnily velikost vzestupu sérové koncentrace COMP, totéž platí i pro věk, výšku, váhu a pohlaví účastníků.
Počáteční sérová koncentrace COMP byla 9,98 ± 3,38 U/l, signifikantně nižší u žen (6,72 ± 1?55 U/l) než u mužů (11,59 ± 2,35 U/l), ale všechny hodnoty byly ve fyziologických mezích. Bezprostředně po ukončení testu stoupla sérová koncentrace COMP průměrně o 9,7 % a o 30 minut později už opět dosahovala výchozích hodnot. Druhý vzestup byl zaznamenán 5,5 hodiny po ukončení chůze. První vzestup je zdůvodňován difuzí fragmentů COMP z chrupavky do krve, druhý opožděným metabolismem.
V další fázi studie byl sledován pohyb hladin COMP v séru při klidovém režimu. Místo 30minutové chůze byl zařazen 6hodinový odpočinek vsedě na židli, pokyny účastníkům pro dobu před testováním (36 hodin relativního klidu) i časový sled krevních odběrů byl zcela shodný. Během 6hodinového odpočinku urazili účastníci průměrně 210 metrů 505 kroky. Výchozí sérová koncentrace COMP byla 8,89 ± 2,75 U/l, všechny další hodnoty byly nižší než tato počáteční, k poklesu koncentrace COMP docházelo i mezi 3,5 a 5,5 hodinami od začátku testu.
Z výsledků provedeného šetření vyplývá, že i mírná fyzická aktivita představovaná 30minutovou chůzí může signifikantně ovlivnit sérovou koncentraci COMP.
Všechny bazální hodnoty sérové koncentrace COMP účastníků studie byly v pásmu normy; po 30minutové chůzi došlo u 3 z 10 účastníků k takovému vzestupu hodnot, že na ně může být pohlíženo jako na osoby se zvýšeným rizikem kloubní destrukce.
Provedené šetření nabízí ještě jednu praktickou radu: počet kroků vykonaných během 30 minut chůze účastníky studie odpovídá nejen asi 30 % průměrného počtu kroků vykonaných během dne zdravým jedincem, ale také zátěži, které je vystaven pacient přicházející na odběry krve během cesty do nemocnice. Tato nekontrolovaná pohybová aktivita pacienta může sama o sobě vyvolat vzestup sérové koncentrace COMP a zkreslit prováděné vyšetření. Doporučuje se proto uskutečnit odběr krve teprve poté, co pacient po příchodu do nemocnice nejprve 30 minut v klidu posedí.
Bardfeld

F. Terapie

SMOLEN, J.S.: Uprostřed dekády. /In the middle of the decade./ Ann.Rheum.Dis., 64, 2005, č. 6, s. 797.
Naděje na změnu přístupu Evropské unie k revmatickým onemocněním... a víc!
Dekáda 2000-2010 byla Organizací spojených národů a Světovou zdravotnickou organizací vyhlášena Desetiletím kostí a kloubů. Uplynula z ní polovina času - máme důvod k oslavě? Nikoliv! Čeho jsme dosáhli? Došlo k nějakým zřetelným změnám v zákonodárství? Byly založeny nové nebo ve vyšší míře dotovány již existující fondy na podporu výzkumu chorob svalů a kostí? Byl těmto nemocem věnován větší zájem veřejnosti?
Srovnání „naší" dekády s tou předchozí, věnovanou nemocem nervového systému, nevyznívá příznivě: americký Národní ústav pro duševní zdraví zdvojnásobil v letech 1990-2000 svůj roční rozpočet (dosáhl téměř 1 miliardu dolarů), investice Evropské unie do výzkumu chorob mozku a nervového systému činily 1,3 miliardy euro. Naproti tomu revmatické choroby nejsou ani zahrnuty do Rámcového výzkumného programu Evropské unie - ten se soustřeďuje na nádorová onemocnění, diabetes, nervové, infekční a kardiovaskulární choroby. O revmatických chorobách se dokonce někdy hovoří jako o následcích nevhodného životního stylu... neplatí to spíš pro většinu kardiovaskulárních chorob? Cožpak lupus a sklerodermie nepatří k nemocem ohrožujícím život? Není revmatoidní artritida spojena se zvýšenou mortalitou? Neplatí to také pro fraktury v oblasti kyčelního kloubu, komplikující osteoporózu?
Revmatická onemocnění jsou nejčastější příčinou pracovní neschopnosti a předčasného odchodu do důchodu, přesto jim dlouho nebyla věnována náležitá pozornost. Cílem EULARu je tuto skutečnost významně změnit. V rámci své „Aliance proti artritidě" připravuje po celé Evropě řadu akcí - jejich cílem je soustředit na revmatické choroby patřičný zájem. Byla vypracována „Deklarace o artritidě", která bude po ratifikaci členskými státy předložena Evropskému parlamentu. Jejím schválením by se pak revmatické choroby staly nedílnou součástí Rámcového výzkumného programu a zaujaly by tak konečně místo, které jim náleží. Pacientům by tato změna přinesla naději na účinnější léčbu a kvalitnější život a Dekáda kostí a kloubů by přinesla své plody.
Bardfeld

2. Léky modifikující chorobu (DMARDs)

GOUPILLE, P., MULLEMAN, D., VALAT, J.P.: Radikulopatie spojená s výhřezem ploténky. Můžeme ji léčit anti-TNFα praparáty, nebo je TNFα jenom jedním kamínkem mozaiky? /Radiculopathy associated with disc herniation. Should we treat it with anti-TNFα agents or is TNFα only one piece of the puzzle?/ Ann.Rheum.Dis., 65, 2006, č. 2, s. 141-143.
V současné době se zkouší léčba radikulopatie spojené s výhřezem ploténky anit-TNFα preparáty. I když se racionální základ tohoto terapeutického postupu zdá být správný, neexistuje žádný důkaz o jeho účinnosti a jeho použití zatím nebylo schváleno.
V roce 1934 byla prokázána souvislost mezi výhřezem ploténky a ischiasem a chirurgická léčba se stala standardním řešením v případech, kdy selhává léčba medikamentózní.
Teď se zdá, že u ischiasu hrají zásadní roli „chemické" faktory. Tuto teorii podporují četné klinické argumenty: laminektomie je někdy neúčinná, dlouhodobý terapeutický úspěch přináší ve 40-80 % případů, reoperace je nutná v 5-25 % případů. Byl popsán značný počet asymptomatických výhřezů ploténky a naopak - těžké případy ischiasu bez viditelné kořenové komprese. Konzervativní i chirurgická léčba mají u ischiasu obdobnou úspěšnost.
Úlohu chemických faktorů podporují experimentální nálezy: na zvířecích modelech bylo prokázáno, že ischias nemůže být podmíněn pouze kompresí nervových kořenů - mechanická komprese zdravého nervu způsobuje pouze dysestezii a motorický deficit. Tato hypotéza byla ověřena u dobrovolníků, kteří podstoupili operaci výhřezu disku v lokální anestezii: mechanická stimulace nervového kořene, který byl v kontaktu s vyhřezlou ploténkou, vyvolávala ischiatickou bolest; tam, kde ke kontaktu nedocházelo, vedla mechanická stimulace jen k lehkým poruchám motoriky a senzitivity.
Bylo prokázáno, že se u ischiasu významně uplatňují obě synergicky působící složky - mechanická i chemická. Předpokládá se, že nucleus pulposus, izolovaný od doby vývoje embrya od imunitního systému, může při výhřezu meziobratlové ploténky uvolňovat látky, které vyvolávají autoimunitní reakci. Ve tkáni ploténky byly prokázány mediátory zánětu a metaloproteinázy. Epidurální aplikace nucleus pulposus vyvolávala u prasete i při absenci kořenové komprese zpomalené vedení nervového vzruchu provázené histologickými změnami (např. zvýšenou endoneurální vaskulární permeabilitou) - obojí se upravilo po podání vysokých dávek kortikosteroidů nebo nesteroidních antiflogistik. Obdobný efekt, jako substance uvolňované z nucleus pulposus, má TNFα; lze ho kompletně blokovat doxycyklinem. Při neurologických poruchách jsou uvolňovány prozánětlivé cytokiny (IL1β, IL6 a zejména TNFα) - komprese nervu vede k vzestupu jejich plazmatické hladiny.
Použití anti-TNFα u pacientů s radikulopatií spojenou s výhřezem meziobratlové ploténky:
Jedna otevřená studie hodnotila účinky infuzí infliximabu u 10 pacientů s ischiasem - žádný pacient se nemusel podrobit chirurgickému zákroku, žádný se nesetkal s nežádoucími účinky preparátu, všichni pacienti se během 4 týdnů vrátili do práce.
Další otevřená studie hodnotila účinnost léčby etanerceptem u 10 pacientů s ischiasem - během 10 dnů nastalo u všech pacientů signifikantní zlepšení stavu, další zlepšení zaznamenalo 9 z nich i po 10. dnu.
Závěr: TNFα může hrát u pacientů s ischiasem při výhřezu disku významnou roli. Ohledně jejich léčby antagonisty TNFα zatím zůstává řada nezodpovězených otázek. V současné době probíhají ve Švýcarsku a Francii studie s adalimumabem - jejich výsledky jsou netrpělivě očekávány.
Bardfeld

FOMIN, I., CASPI, D., LEVY, V a ost.: Vakcinace proti chřipce u revmatoidní artritidy: vliv léků modifikujících průběh onemocnění včetně blokátorů TNFα. /Vaccination against influenza in rheumatoid arthritis: the effect of disease modifying drugs, including TNFα blockers./ Ann.Rheum.Dis., 65, 2006, č. 2, s. 191-194.
Infekce je jednou z hlavních příčin morbidity a mortality pacientů s revmatoidní artritidou. Může to souviset s přirozenou alterací jejich imunitního systému nebo negativním dopadem léčby imunosupresivy.
Navzdory dobře známému sklonu těchto pacientů k infekcím je postoj k jejich vakcinaci občas váhavý, zejména kvůli sporadicky popisovaným vzplanutím nebo exacerbacím revmatoidní artritidy po provedené vakcinaci. K obavám o bezpečnost vakcinace občas také přistupují pochybnosti o její účinnosti u pacientů s deficitem imunitního systému.
Cílem studie bylo zhodnotit účinnost a bezpečnost vakcinace proti chřipce u pacientů s revmatoidní artritidou, se zvláštním důrazem na účinek podávaných léků modifikujících průběh onemocnění (DMARDs) včetně blokátorů TNFα.
Studie se účastnilo 82 ambulantních pacientů s revmatoidní artritidou splňující příslušná kritéria ACR a stabilní léčbou 3 měsíce před vakcinací. 56 pacientů bylo léčeno metotrexátem, 48 prednisonem, 22 infliximabem a 5 etanerceptem. Kontrolní skupinu tvořilo 30 zdravých jedinců odpovídajícího věku a pohlaví. Obě skupiny byly vakcinovány inaktivovanou vakcínou Vaxigrip, Promedico - každá dávka obsahovala po 15 µg hemaglutininu sérotypů B/Hong Kong, A/Panama a A/New Caledonian. Před vakcinací byla odebrána kompletní anamnéza a provedeno fyzikální vyšetření. Klinické hodnocení v den vakcinace a 6 týdnů po ní zahrnovalo: hodnocení denních a nočních bolestí (pomocí vizuální škály), trvání ranní ztuhlosti, počet citlivých a oteklých kloubů, vyplnění dotazníku HAQ (Health Assessment Questionnaire). Laboratorní hodnocení aktivity RA zahrnovalo stanovení sedimentace erytrocytů, hladiny C-reaktivního proteinu a IgM revmatoidního faktoru. Před vakcinací a 6 týdnů po ní byl proveden hemaglutinačně inhibiční test (zvlášť pro všechny antigenní typy obsažené v podané vakcíně).
Vakcinace byla považována za účinnou, pokud titr protilátek stoupl z původní neprotektivní hladiny (< 1/40) na protektivní hladinu, nebo pokud se titr protilátek, dosahující už před vakcinací protektivní úrovně, zvýšil 4- a vícenásobně.
Závěr: Vakcinace nebyla provázena signifikantním zhoršením klinického nálezu ani laboratorních známek aktivity RA.
6 pacientů s RA a 4 jedinci z kontrolní skupiny udávali během 2 týdnů po aplikaci vakcíny příznaky lehké infekce horních cest dýchacích, 1 pacient s RA měl přechodně bolesti v oblasti atlanto-okcipitálního kloubu, 1 vakcinovaný z kontrolní skupiny měl lehkou bolestivost v místě vpichu.
Hladiny hemaglutinačně inhibičních protilátek se u obou skupin před vakcinací signifikantně nelišily. 6 týdnů po vakcinaci byly u obou skupin prokázány signifikantně vzestupy titrů hemaglutinačně inhibičních protilátek pro všechny testované antigenní typy (pouze u typu Hong Kong byl vzestup signifikantně výraznější v kontrolní skupině). Pozitivní odezva na více než 1 antigenní typ byla zaznamenána u 70 % pacientů s RA a 82 % jedinců z kontrolní skupiny.
Studie prokázala, že dlouhodobé podávání konvenčních dávek imunosupresiv nemělo negativní dopad na účinnost vakcinace proti chřipce u pacientů s revmatoidní artritidou.
Bardfeld

10. Jiná léčba (biologická terapie aj.)

NIKAS, S.N., VOULGARI, P.V., ALAMANOS, Y. a ost.: Účinnost a bezpečnost převedení z infliximabu na adalimumab: srovnávací kontrolovaná studie. /Efficacy and safety of switching from infliximab to adalimumab: a comparative controlled study./ Ann.Rheum.Dis., 65, 2006, č. 2, s. 257-260.
Infliximab, anti-TNFα působící preparát, je vysoce účinným lékem revmatoidní artritidy. U některých pacientů je však nutné ho vysadit kvůli nežádoucím účinkům nebo nedostatečné účinnosti. Provedená studie pomáhá hledat odpověď na otázku, jak pokračovat v léčbě těchto nemocných.
Z 84 pacientů léčených průměrně 18,5 měsíců infliximabem bylo nutno u 28 pacientů tento preparát vysadit: u 9 kvůli nedostatečné účinnosti, u 16 kvůli nežádoucím účinkům (9 pacientů - hypersenzitivní reakce, 6 pacientů - infekční komplikace, 1 pacient - parestezie), 3 pacienti přerušili kontakt se studijním centrem. Z těchto 28 pacientů bylo 24 zařazeno do studie a s odstupem 4-10 týdnů od vysazení infliximabu jim byl nasazen adalimumab (40 mg podkožně každé 2 týdny). Kontrolní skupinu tvořilo 25 pacientů odpovídajícího věku, pohlaví, trvání choroby a rozsahu kloubního postižení, léčených pouze adalimumabem. Studie trvala 12 měsíců, po celou dobu byla povolena průvodní léčba DMARDs a/nebo prednisonem ve stabilní dávce. Každé 2 měsíce bylo pacientům provedeno hematologické a biochemické vyšetření KO + diferenciál, trombocyty, jaterní testy, albumin, glukóza, kreatinin, vyšetření moče. Aktivita choroby byla stanovena pomocí DAS 28 (28 joint count Disease Activity Score), klinická odezva byla hodnocena pomocí ACR 20% response criteria (American College of Rheumatology) a EULAR response criteria.
Po 12měsíční léčbě adalimumabem došlo v obou skupinách k signifikantnímu snížení počtu citlivých a oteklých kloubů, ke zlepšení bodového hodnocení bolesti a ke zlepšení celkového hodnocení stavu pacientem i lékařem, navíc došlo v obou skupinách k poklesu reaktantů akutní fáze onemocnění. Mezi oběma skupinami nebyly žádné statistické rozdíly: 75 % pacientů studijní skupiny a 76 % pacientů kontrolní skupiny splnilo kritéria 20% odezvy dle ACR, obdobné byly výsledky podle kritérií EULAR.
U 46 % pacientů převedených z infliximabu na adalimumab a 44 % pacientů kontrolní skupiny byly zaznamenány nežádoucí účinky, většina jich odezněla spontánně. Ze studie odstoupili 4 pacienti ze studijní skupiny - 2 kvůli nežádoucím účinkům (herpes zoster, akutní alergická reakce) a 2 pro nedostatečný účinek léku, v kontrolní skupině nedokončili studii 3 pacienti - 2 pro vedlejší účinky (herpes zoster, opakované infekty dolních cest dýchacích), 1 pro nedostatečnou účinnost léčby.
TNFα a inhibitory představují skupinu biologických preparátů, které mají rychlý nástup účinku a výrazně ovlivňují průběh revmatodiní artritidy. Dosud je poměrně málo informací o tom, jak probíhá záměna jednoho preparátu, který má nízkou účinnost nebo nežádoucí účinky, za jiný preparát téže skupiny.
Popsaná studie prokázala, že 12měsíční léčba adalimumabem byla stejně bezpečná a účinná nezávisle na tom, zda před ní byl či nebyl podáván infliximab, který bylo nutné vysadit z důvodu nízké účinnosti nebo nežádoucích účinků. Ke stejnému závěru ohledně těchto dvou preparátů dospěl již dříve tým, který pracoval se souborem pacientů s Crohnovou chorobou.
Bardfeld

CHRISTENSEN, R., ASTRUP, A., BLIDDAL, H.: Váhový úbytek: metoda volby při léčbě osteoartritidy kolenního kloubu? Randomizovaná studie. /Weight loss: the treatment of choice for knee osteoarthritis? A randomized trial./ Osteoarthritis and Cartilage, 13, 2005, č. 1, s. 20-27.
Osteoartritida je častou příčinou morbidity a invalidity osob vyššího věku - postihuje přibližně 70 % populace starší 65 let. Osteoartritida kolenního kloubu provázená bolestí a omezenou funkcí kloubu výrazně ovlivňuje životní styl postiženého jedince. Medikamentózní léčba (analgetiky, nesteroidními antiflogistiky) může být spojena se závažnými zdravotními riziky, proto je v současné době kladen důraz na fyzikální léčbu a u osob s nadváhou na její snížení. To má pozitivní dopad nejen na nosné klouby, ale také výrazně snižuje pravděpodobnost onemocnění diabetem nebo kardiovaskulárními chorobami.
Cílem studie bylo prokázat vliv razantního váhového úbytku navozeného úpravou diety na zdravotní stav obézních pacientů s osteoartritidou kolenního kloubu.
Do studie byli zařazeni ambulantní pacienti revmatologického oddělení nemocnice v dánském Frederiksbergu. Šlo o pacienty starší 18 let, s body-mass indexem nad 28 kg/m2 a s primární osteoartritidou kolenního kloubu diagnostikovanou v souladu s pravidly ACR (American College of Rheumatology); dle rtg vyšetření šlo ve všech případech o osteoartritidu 2. nebo 3. stupně dle Kellgrenovy a Lawrencovy škály.
Studie trvala 8 týdnů a zúčastnilo se jí 80 pacientů (71 žen a 9 mužů), jejich průměrný věk byl 62,6 roku a průměrný BMI dosáhl na počátku studie 35,9 kg/m2. Po dobu trvání studie nebyla pacientům měněna medikamentózní léčba.
Pacienti byli náhodně rozděleni do dvou skupin:
První skupině byla podávána nízkoenergetická dieta - v 6denních dávkách konzumován preparát Speasy®, Dansk Droge A/S (práškovitá substance rozpustná ve vodě), který zajišťoval denní energetický příjem 3,4 MJ. 37 % energie bylo dodáváno proteiny (hl. sójovými), které obsahovaly esenciální aminokyseliny, 47 % energie pocházelo z karbohydrátů a 16 % z rostlinných tuků (zejména řepkového oleje). Po celou dobu studie absolvovali účastníci zařazení do této skupiny jedenkrát týdně 1,5hodinové sezení se zkušeným dietologem, který jim radil a podporoval je v jejich rozhodnutí snížit tělesnou váhu.
Pacienti zařazení do druhé, kontrolní skupiny konzumovali běžnou dietu s nižším energetickým obsahem (5 MJ/den) a vysokým obsahem proteinů. V úvodu studie absolvovali tito účastníci 2hodinovou přednášku téhož dietologa, který spolupracoval s první skupinou, v jejím závěru pak dostali brožuru s instrukcemi, jak snížit svou tělesnou váhu.
Na začátku a na konci studie byla u všech účastníků zjištěna tělesná váha a složení (pomocí metody bioimpedance) a z nich standardními postupy vypočten obsah tukové a netukové tkáně. Příznaky osteoartritidy, vnímané pacienty, byly na začátku i konci studie monitorovány pomocí WOMAC (Western Ontario and McMaster Universities) indexu - 5 otázek v dotazníku se týkalo bolestivosti kloubu, 2 otázky ztuhlosti a 17 otázek omezení funkce kloubu. Odpovědi byly vyjádřeny vizuálně (VAS - visual analogue scale) a z nich byl vypočten celkový trojrozměrný WOMAC index. Míra invalidity pacienta pak byla zjišťována pomocí dotazníku o zdravotním stavu HAQ (the Health Assessment Questionnaire).
Ve skupině s nízkoenergetickou dietou došlo k průměrnému váhovému úbytku o 11,1 %, v kontrolní skupině o 4,3 % výchozí váhy. Úbytek podílu tělesného tuku na celkové váze byl vyšší v první skupině, a to v průměru o 2,2 %. Celkový WOMAC index se zlepšil pouze v první skupině (s nízkoenergetickou dietou). Pro změny celkového WOMAC indexu byl nejlepším prediktivním signálem pokles podílu tělesného tuku - každému procentu redukce tělesného tuku odpovídalo zlepšení WOMAC indexu průměrně o 9,4 %.
Léčba osteoartritidy kolenního kloubu razantním váhovým úbytkem navozeným nízkoenergetickou dietou je ve srovnání s ostatními terapeutickými postupy bezpečná, účinná a levná: u pacientů na nízkoenergetické dietě došlo k redukci WOMAC indexu průměrně o 35 %. Při sledování starších pacientů 1 rok po totální náhradě kolenního nebo kyčelního kloubu došlo k průměrné redukci WOMAC indexu o 36 %; z pacientů léčených 3 roky glukosaminsulfátem udávalo zmírnění symptomů osteoartritidy kolenního kloubu jen 24 %. Denní náklady na nízkoenergetickou dietu jsou asi 10 dolarů, nároky na čas zdravotnického personálu jsou rovněž nízké - při individuálních pohovorech i týmových setkáních v průběhu studie věnoval odborník každému pacientovi asi 3,5 hodiny. Celkové náklady na 8týdenní kúru tak zdaleka nedosáhly 1 000 dolarů a jsou výrazně nižší než u většiny ostatních postupů.
Bardfeld