Moderní léčba spondylartritid

Atestační práce
MUDr. Radka Kucharská
Interní oddělení Nemocnice Na Františku, Praha 1

Obsah

1. Úvod
2. Biologická léčba
2.1 Jednotlivé preparáty biologické léčby
2.2 Bezpečnost TNF blokující léčby
3. Spondylartritidy
3.1 Charakteristika
3.2 Rozdělení
3.3 Klinické příznaky spondylartritid
3.4 Klasifikační kritéria spondylartritid podle ESSG
4. Ankylozující spondylitida (Bechtěrevova nemoc)
4.1 Charakteristika
4.2 Epidemiologie
4.3 Etiologie a patogeneze
4.4 Klinický obraz
4.5 Diagnostika
4.6 Terapie ankylozující spondylitidy
4.6.1 Biologická léčba ankylozující spondylitidy
5. Psoriatická artritida
5.1 Charakteristika
5.2 Epidemiologie
5.3 Etiologie a patogeneze
5.4 Klinický obraz
5.5 Diagnostika
5.6 Terapie psoriatické artritidy
5.6.1 Biologická léčba psoriatické artritidy
6. Enteropatické artritidy
7. Nediferencované artritidy
8. Reaktivní artritidy
9. Závěr
Literatura

1. Úvod

Etiopatogeneze většiny revmatologických onemocnění není známa. V posledních 10 letech se ovšem podařilo pochopit faktory počáteční aktivace imunitního systému, ztráty tolerance a lokalizace zánětu v kloubních strukturách. Tyto poznatky v bazální imunologii přinesly do terapie léčiva nové generace. Jedná se o tzv. biologickou léčbu. V širším slova smyslu patří do skupiny tzv. chorobu modifikujících léků, DMARDs (Disease Modifying Antirheumatic Drugs). Biologickými se nazývají, protože jde o biologické preparáty bílkovinné povahy, připravené metodami genetického inženýrství. Většina z nich působí proti určitému cytokinu, proto se nazývají též anticytokinové.
Od roku 1998 se používá biologická léčba v terapii revmatoidní artritidy a od roku 2003 jsou registrovány i pro oblast spondylartritid.
V klinických studiích byla ověřena vysoká účinnost. Negativními aspekty jsou cena a možný vznik nežádoucích účinků. V České republice se léčba blokující TNF řídí Návody České revmatologické společnosti, je prováděna v centrech biologické léčby a každý pacient je registrován v národním registru ATTRA.
Značná část této práce je věnována nejčastějším zástupcům ze skupiny onemocnění spondylartritid, ankylozující spondylitidě (AS) a psoriatické artritidě (PsA).

2. Biologická léčba

Blokáda tumor nekrotizujícího faktoru (TNF) se ukázala být velmi účinnou v léčbě revmatoidní artritidy. O něco později se začalo uvažovat o možnosti aplikace TNF blokující léčby i u spondylartritid (5).
TNF-alfa hraje klíčovou roli v regulaci prozánětlivé sítě cytokinů, migraci buněk, adheze buněk a angiogeneze.
V revmatoidním kloubu dochází nejdříve k nahromadění zánětlivých buněk, které je doprovázeno novotvorbou cév v synoviální membráně. Bohatě vaskularizovaná tkáň je zdrojem buněk, které produkují proteolytické enzymy, účastnící se na destrukci kloubu spolu s dalšími buňkami, jako jsou Th1-lymfocyty a aktivované buňky monocytomakrofágového systému. Tyto buňky produkují cytokiny, jako jsou tumor nekrotizující faktor alfa (TNF-alfa), interleukin-1 (IL-1), interleukin-6 (IL-6) a další, které mají výrazně prozánětlivý charakter (15).
Koncepci centrální role TNF-alfa vypracoval kolektiv vedený sirem R. Mainim v roce 1992. TNF-alfa stimuluje další mediátory zánětu a stojí pravděpodobně v hierarchii cytokinů nad všemi ostatními. Blokáda TNF potlačuje tvorbu IL-1, IL-6, IL-8 a předpokládá se, že má globálnější účinek přes blokádu dalších cytokinů v průběhu cytokinové kaskády (Th 1 odpověď) (14).
Blokáda TNF-alfa je možná dvěma způsoby. První možností je monoklonální protilátka proti TNF-alfa. Druhým způsobem blokády TNF-alfa je podání solubilního receptoru p75 (19).

2.1 Jednotlivé preparáty biologické léčby
Infliximab (REMICADE): Rekombinantní chimerická monoklonální protilátka, v níž vazebné místo tvoří myší protein (25 %), zbytek lidský protein (75 %). Nástup účinku je obvykle velmi rychlý a razantní. Dochází k velmi rychlému potlačení reaktantů akutní fáze, snížení počtu aktivních kloubů a ke zlepšení funkce a kvality života. Dochází ke zpomalení až prakticky k zastavení rentgenové progrese onemocnění. Aplikuje se s metotrexátem (MTX) vzhledem k tomu, že infliximab je chimerická molekula, obsahuje myší Fab-část imunoglobulinu a může vyvolávat vznik myších protilátek (HACA). Vznik těchto protilátek je podstatně nižší u pacientů léčených kombinací s MTX než na monoterapii. Preparát byl registrován v USA v r. 1999, v ČR v únoru 2002. Oficiální doporučená dávka je 3 mg/kg hmotnosti, v intervalech v týdnech: 0, 2, 6 a dále po osmi týdnech (15, 19).
Etanercept (ENBREL): Solubilní humánní TNF alfa receptor p75 fúzovaný s Fc částí molekuly IgG. Ve světě registrován v r. 1998, v ČR od r. 2002. Doporučená dávka je 25 mg 2x týdně subkutánně (19).
Adalimumab (HUMIRA): Plně humánní anti TNF protilátka. V USA registrován od r. 2002, v Evropě od r. 2003. Dávkování je 40 mg subkutánně každý druhý týden (14).
Anakinra (KINERET): Antagonista receptoru pro interleukin 1 (IL-1Ra). Antagonista pro IL-1 receptor se přirozeně vyskytuje jako specifický inhibitor pro IL-1. Endogenní produkce IL-1Ra má důležitou protizánětlivou úlohu. Anakinra je rekombinantní neglykosylovaná forma nativního IL-1Ra. Vzhledem ke krátkému poločasu (4-6 hodin) je nutná denní subkutánní aplikace, FDA schválila dávku 100 mg s.c. denně u revmatoidní artritidy (RA).
Tocilizumab: Inhibice interleukinu 6-MRA. MRA je účinná v potlačení synovitidy u RA, nyní je testována ve fázi III. klinického zkoušení.
Rituximab: Monoklonální protilátka proti CD 20 rec. na B buňkách. Registrován zatím jen pro non-Hodgkin lymfom, nyní nově také pro revmatoidní artritidu (studie DANCER).
Kostimulační blokáda pomocí CTLA4Ig (ABATACEPT): Klinické studie probíhají u psoriatické artritidy a revmatoidní artritidy (19, 15).

2.2 Bezpečnost TNF blokující léčby
TNF-alfa má v organismu významnou roli a jeho chronická blokáda může vyvolat řadu negativních důsledků. Množství udávaných nežádoucích účinků je ve světle důležitosti tohoto cytokinu relativně malé.
Infuzní reakce a reakce v místě vpichu jsou asociovány s imunogenitou preparátů a jsou většinou jen mírné. Vzácně se mohou vyskytnout závažné reakce, především po intravenózní aplikaci infliximabu, které vyžadují intenzivní terapii a jsou absolutní kontraindikací k dalšímu podávání. Tyto příhody jsou způsobeny hypersenzitivní reakcí na myší protein s tvorbou protilátek HACA (Human Antichimeric antibodies). Z tohoto důvodu je při léčbě infliximabem indikováno podávání metotrexátu u revmatoidní artritidy. U ankylozující spondylitidy je infliximab podáván bez MTX, což snižuje použití infliximabu v léčbě této choroby. U plně humánní monoklonální protilátky TNF-alfa-adalimumabu je problém imunogenity redukován. Při terapii etanerceptem je udáván vznik lokální reakce v místě aplikace.
Při blokádě TNF byl popsán vznik antinukleárních protilátek (11-62 %) a pozitivita dsDNA protilátek (6-15 %), zcela výjimečně s vyvoláním lupus-like syndromu. Autoimunitní laboratorní fenomén nepředstavuje praktický problém, vyvolání lupus-like syndromu vede k ukončení terapie.
Mezi závažné neurologické komplikace patří výskyt demyelinizačních chorob typu roztroušené sklerózy a záchvatových onemocnění. Vzácně byla popsána i neuritida optiku, retrobulbární neuritida a periferní neuropatie.
Bylo popsáno několik případů pancytopenie a aplastické anemie.
Nejsou žádné důkazy pro zvýšené riziko zhoršení městnavé srdeční slabosti v souvislosti s dávkami infliximabu 5 mg/kg a etanerceptu 25 mg s.c. 2x týdně. FDA doporučuje při podávání TNF blokujících látek pacientům s městnavou srdeční slabostí zvýšenou opatrnost, zejména jsou-li podávány v dávkách větších než 5 mg/kg, resp. 3x týdně 25 mg.
Dosud odborná literatura a výsledky studií uváděly, že výskyt lymfomů je u nemocných s RA obecně asi dvakrát až třikrát vyšší, riziko výskytu solidních tumorů je statisticky málo významné, incidence se liší podle aktivity.
V posledních týdnech se mezi odbornou veřejností diskutuje o skutečném riziku maligních tumorů a infekce na základě článku v JAMĚ z května t.r. Zde byly popsány výsledky metaanalýzy randomizovaných, placebem kontrolovaných studií s TNF blokujícími léky (Infliximab a Adalimumab), aplikovaných po dobu 12 týdnů nebo více pacientům s revmatoidní artritidou. Sledoval se výskyt infekce a malignity (solidních tumorů) u pacientů s TNF blokující léčbou versus placebo a vliv vysoké a nízké dávky. Bylo zjištěno riziko 3,3 pro malignitu a pro infekci 2,0. Riziko malignity bylo vyšší u pacientů s vyššími dávkami TNF blokujícího léku. Solidní tumor byl diagnostikován u 1 pacienta ze 154, v období mezi 6. a 12. měsícem trvání studie. Infekce se objevila u 1 pacienta z 59 v období mezi 3. a 12. měsícem trvání studie (18). Tato data vyvolávají velký ohlas a rozporuplné postoje a jistě se stanou předmětem dalšího pečlivého zkoumání v nejbližších měsících. Jistě je na místě opatrnost a pečlivé sledování pacienta před podáním terapie, během léčby a dlouhodobě po ukončení aplikace biologické léčby z hlediska hematologických i solidních tumorů.
Léčba TNF antagonisty může vést k mírné až střední elevaci jaterních enzymů (ALT, AST).
TNF blokující léčbu často provází infekční komplikace. Jsou většinou mírné, ale mohou se vyskytnout závažné bakteriální, virové či mykotické infekce. Není však jasné, zda je jejich výskyt vyšší než u srovnatelné populace pacientů s RA, kteří jsou léčeni jinými druhy DMARDs nebo glukokortikoidy. Mezi infekční komplikace se řadí hlavně infekce horních cest dýchacích a sinusitida. Jako méně časté se objevují pyelonefritida, pneumonie, celulitida a sepse. Vzácněji byly zaznamenány histoplazmóza, listerióza, aspergilóza, kryptokoková infekce a kokcidiomykóza. Vyšší riziko infekce je u pacientů se závažnou chorobou vyskytující se souběžně a nezávisle na revmatické nemoci, jako je diabetes mellitus, chronická renální insuficience, pozitivita HIV, silikóza plic a malignita. U pacientů, kteří trpí akutní nebo chronickou infekcí, se nedoporučuje TNF blokující léčbu zahajovat, nebo je nutné ji přerušit, dokud se nepodaří infekci eradikovat.
Nezávažnější infekční komplikací a zároveň nejzávažnějším nežádoucím účinkem TNF blokující léčby je tuberkulóza. Zejména při léčbě infliximabem. Incidence nebo reaktivace TBC v souvislosti s TNF blokující terapií je největší v prvních 12 měsících léčby, a proto je také nutno největší pozornost věnovat této době. U infliximabu se objevují případy TBC v průměru dříve než u etanerceptu. Vysvětlení není dosud známé. Dále se ukazuje, že značná část případů je TBC mimoplicní, v různých lokalizacích - hepatobiliární systém, kosti, CNS a další. Zjištěné případy TBC byly často závažné (19).

3. Spondylartritidy

3.1 Charakteristika
Heterogenní skupina zánětlivých revmatických chorob, při kterých se běžnými detekčními testy v séru nedají prokázat revmatoidní faktory v signifikantně pozitivních titrech.
Významným společným rysem těchto chorob je náchylnost k postižení axiálního skeletu a velkých periferních kloubů s kožními, slizničními, gastrointestinálními a urogenitálními projevy.
Hlavním představitelem těchto chorob je ankylozující spondylitida (Bechtěrevova choroba) (1).

3.2 Rozdělení
1. Ankylozující spondylitida
2. Psoriatická artritida
3. Reaktivní artritidy (Reiterův syndrom)
- enteroartritidy
- uroartritidy
4. Enteropatické artritidy
- postenteritická reaktivní artritida
- artritida při proktokolitidě
- artritida při Crohnově chorobě
- artritida při Whipleově chorobě
- artritida při jejunoileálním bypassu
5. Uveitis acuta anterior
6. Behçetova choroba
7. Juvenilní idiopatická artritida

3. 3 Klinické příznaky spondylartritid (1, 2, 3)
- Revmatoidní faktory jsou zpravidla negativní, jen ojediněle se zjišťuje pozitivita latex-fixačního testu v nízkých titrech, nepřesahuje však významně výskyt ve zdravé populaci.
- Revmatoidní uzlíky se nevyskytují.
- Artritida má zvláštní rysy, častěji jsou postiženy kořenové klouby, případně periferní klouby převážně dolních končetin. Artritidy jsou epizodické, vzácněji perzistující. Kloubní postižení je oligoartikulární, asymetrické a omezeného trvání. Malé klouby rukou a nohou jsou postiženy u psoriatické artritidy častěji ve formě polyartikulární symetrické, „RA like" artritidy. Dále lze polyartritidu pozorovat u Whipleovy choroby, při jejunoileálním bypassu. Většinou se jedná o artritidu neerozivní. (Výjimkou je periferní forma AS a psoriatická artritida). Deformace jsou šlachového nebo kapsulárního původu.
- Postižení axiálního skeletu je vyjádřeno při všech séronegativních spondylartritidách.
- Oční, slizniční, gastrointestinální a urogenitální se vyskytují s různou intenzitou a frekvencí při všech chorobách této skupiny.
- Typickým znakem této skupiny jsou entezitidy.
- Familiární výskyt onemocnění. Častá asociace s HLA-B27.

3.4 Klasifikační kritéria spondylartritid podle ESSG:
1. zánětlivá bolest zad nebo
2. synovitida (zpravidla asymetrická, postihující predilekčně dolní
končetiny) a jeden nebo více z následujících faktorů:
- pozitivní rodinná anamnéza v I. nebo II. stupni (PsA, AS, ReA,
zánětl. střevní onemocnění, akutní uveitida),
- psoriáza,
- zánětlivé střevní onemocnění (proktokolitida, Crohnova choroba),
- uretritida, cervicitida nebo akutní průjmové onemocnění,
prezentující se jeden měsíc před artritidou,
- alternující bolest v hýždích,
- entezopatie,
- sakroiliitida (rtg).
Pacienti, kteří nesplňují v době vyšetření diagnostická kritéria, se řadí do skupiny nediferencovaných spondylartritid.
Spondylartritidy sestávají ze tří hlavních syndromů: artritického, axiálního a extraartikulárního.

4. Ankylozující spondylitida

(Bechtěrevova choroba)

4.1 Charakteristika
Ankylozující spondylitida je chronické systémové zánětlivé onemocnění pohybového ústrojí neznámé etiologie, které postihuje zejména axiální skelet, sakroiliakální, apofyzeální a kostovertebrální klouby.
Poprvé nozologicky vymezily pojem tohoto onemocnění práce Strümpella, Marieho a Bechtěreva až na konci 19. století. Dnešní název: Ankylozující spondilitida - spondylitis ankylopoetica - pochází z prací V. Bechtěreva z roku 1893 v Sankt Petěrburgu. (Někdy bývá tato nemoc označována jako choroba Strümpella-Marieho-Bechtěreva.) (1,2).

4.2 Epidemiologie
AS postihuje převážně muže ve věku mezi 20 a 30 lety. Začátek po 35. roce života je vzácný a po 40. roce se prakticky nevyskytuje. Poměr mužů k ženám je 7-10 : 1. Výskyt v dospělé populaci se odhaduje téměř na 1 %. Existují etnické rozdíly.

4.3 Etiologie, patogeneze
Etiologie je zatím neznámá. Ani detaily patogeneze nejsou zcela objasněny. Uvádí se infekční, genetické a imunogenetické faktory etiopatogeneze.
Ačkoli nebyly dosud zjištěny žádné patogenní mikroorganismy ani v postižených tkáních, ani v biologických tekutinách, je známo, že AS může někdy navazovat na klinicky a mikrobiologicky definovatelnou infekční chorobu. V popředí stojí urogenitální a střevní infekční choroby.
U AS se projevuje rodinné nakupení ze všech závažných revmatických chorob nejvíce. Odhaduje se, že u přímých příbuzných nemocného s AS se vyskytuje choroba až 20x častěji než ve zdravé populaci.
Jednoznačně se potvrdil vysoký stupeň asociace s HLA-B27 antigenem. Antigen HLA-B27 se zjišťuje u více než 90 % nemocných s AS. Uvádí se, že 20 % HLA-B27 pozitivních osob má AS. Přesná úloha antigenu v patogenezi onemocnění není známa. Sama přítomnost antigenu pro rozvoj onemocnění nestačí, malé procento nemocných nemá antigen HLA-B27 pozitivní vůbec.
Významnou úlohu v patogenezi onemocnění hrají také některé cytokiny, zejména IL-1 a TNF alfa. Jsou uvolňovány v místě entezitidy a indukují zánětlivé změny v okolních tkáních, včetně synoviální výstelky kloubu.

4.4 Klinický obraz
Formy: Čistě axiální, postihující pouze páteřní struktury.
Periferní s artritidou periferních kloubů (Skandinávská
forma).
Rhizomelická s postižením kořenových kloubů (kyčle,
ramena).

Bolest
Bolest bývá prvním příznakem onemocnění. Je zánětlivého charakteru.
Základní atributy zánětlivé bolesti:
- Objevuje se v klidu, zpravidla v noci, okolo 2. hodiny ranní, před probuzením, budí nemocného ze spánku.
- Ranní ztuhlost více než půl hodiny.
- Úlevu přináší lehké rozcvičení nebo aplikace tepla na ztuhlý úsek.
- Alternující bolest v hýždích.

Artritida
Epizodická artritida periferních kloubů, časově ohraničená, většinou předchází axiální formě AS. Postihuje především ženy. Není shodná s periferní formou AS. Jen u menšího počtu nemocných vyústí v periferní formu AS.
Koxitida - prognosticky závažný projev choroby. Rozlišují se typy: Osteoplastický, destruktivní a synostotický.
Chronický artritický syndrom - perzistující artritida nebo postartritické deformace kloubů.
Otok a bolest sternoklavikulárních a sternokostálních kloubů, zřídka akromioklavikulárních a mandibulárních kloubů, manubria sterni, chrupavek žeber a symfýzy.

Entezitida
Entezitida je primární patologicko-anatomickou lézí. Nejčastěji v oblasti úponů Achillovy šlachy a plantární fascie na patní kost, dále v oblasti sedací kosti a úponů dolních žeber, sternokostálního a zřídka sternoklavikulárního skloubení. Výskyt entezitid stoupá s trváním choroby a vliv má i konstituce, věk a pohlaví.

Omezení pohyblivosti
Obvykle začíná v křížobederním úseku páteře. Charakteristické je omezení pohyblivosti páteře ve třech rovinách. Jako první vzniká mírné omezení záklonu, postupně se omezují rotační a boční pohyby hrudní a bederní páteře. V sagitální rovině se měří rozsah pohyblivosti páteře pomocí Stiborovy, Schoberovy a Ottovy distance, méně spolehlivě Thomayerovou vzdáleností. Postižení kostovertebrálních kloubů zmenšuje dýchací pohyby hrudníku. Za jednoznačně patologický se pokládá rozdíl mezi vdechem a výdechem menší než 2,5 cm. Měří se ve 4. mezižebří.

Deformace
Typický obraz pacienta s AS: Vyrovnaná lumbální lordóza, výrazná hrudní hyperkyfóza s předsunutím hlavy, vyklenutí břicha, semiflexe kyčelních kloubů a kolen.

Osteoporóza
Osteoporóza vzniká zejména při delším trvání choroby. Rentgenologicky se projeví obrazem „bambusu", kdy se zobrazuje tzv. trojlinka, sumace sklerotizace ankylotických apofyzeálních kloubů a hustších procesus spinosi. Osteoporóza vzniká zvýšenou osteoresorpcí kosti při snížené aktivitě osteoklastů.

Oční projevy
Iritidy a iridocyklitidy.

Kardiální postižení
Aortitida, aortální insuficience, převodní poruchy. Vzácně perikarditida a myokarditida.

Amyloidóza u nemocných s AS může být příčinou smrti.

Plicní postižení
Spondylitická plicní fibróza s možnou sekundární bakteriální nebo plísňovou infekcí.
Výjimečně neurologické útlakové syndromy, syndrom caude equine a atlantookcipitální dislokace.

4.5 Diagnostika
Modifikovaná newyorská diagnostická kritéria ankylozující spondylitidy z roku 1984
Klinická a rentgenová kritéria
Klinická kritéria:
- bolest v dolní části zad spojená se ztuhlostí trvající déle než 3 měsíce, která se zlepšuje po rozcvičení a klid nevede k úlevě;
- omezení hybnosti bederní páteře ve frontální a sagitální rovině;
- omezení expanze hrudníku vzhledem k normálním hodnotám korigovaným pro věk a pohlaví.
Radiologické kritérium:
- sakroiliitida stadia 2-5 oboustranně nebo sakroiliitida stadia 3-4 jednostranně.

Rentgenová kritéria sakroiliitidy
0 - normální nález,
1 - podezření na sakroiliitidu, nepravidelné a neostré kontury
subchondrální kosti, zdánlivě rozšířené štěrbiny,
2 - eroze, skleróza, ohraničené kapsulární osifikace, minimální změny,
bez změny šíře kloubní štěrbiny,
3 - rozsáhlejší eroze, jednoznačná skleróza, parciální ankylóza štěrbin,
4 - synostóza - ankylóza.

Anamnéza bolesti v křížobederní oblasti, údaj o otoku periferních kloubů. Upřesnění zánětlivého charakteru bolesti. V objektivním nálezu pozitivní testy na bolest vyvolanou v oblasti SI kloubů (Mennelův test aj.), omezená pohyblivost bederní páteře, artritida lokalizovaná v kloubech dolních končetin.
Zobrazovací metody: RTG, magnetická rezonance, CT.
Laboratorní nálezy: Mohou být zvýšené reaktanty akutní fáze (FW, CRP), které jsou i ukazateli aktivity onemocnění. Dále jsou zvýšené hodnoty ALP a CK v séru, koncentrace mediátorů inaktivujících komplement, antiglobulinů třídy IgA, IgG a CIK, u části nemocných se nachází v mírně zvýšených titrech ASLO a zejména, až u 90 % nemocných, pozitivní HLA-B27 antigen.

4.6 Terapie ankylozující spondylitidy
Strategie léčby
Léčba aktivní ankylozující spondylitidy dlouhá léta spočívala v edukaci pacienta, celoživotní důsledné rehabilitaci a podávání nesteroidních antirevmatik (5). Obě tato léčebná opatření příznivě ovlivňují ranní ztuhlost a bolest, nejsou však schopna ovlivnit přirozený průběh nemoci. I přes tuto léčbu až u 30 % nemocných přetrvává aktivita onemocnění s vývojem funkčních změn, které významně omezují pacienta a vedou k invaliditě a zhoršení kvality života (4).
V případě přítomnosti periferní artritidy se mohou podat chorobu modifikující léky. Doklady o účinnosti jsou v této indikaci pouze pro sulfasalazin, výjimečně lze zkusit metotrexát (2).
Zcela novou kvalitu života přináší biologická léčby zaměřená na blokádu TNF-alfa.
V současné době je již dostatek zkušeností s infliximabem a s etanerceptem. Mimo tyto specifické inhibitory TNF-alfa existují farmaka s nepřesně definovaným mechanismem účinku a s potenciálním TNF-alfa inhibičním účinkem, pamidronát a thalidomid (2).

Možnosti léčby ankylozující spondylitidy
Pohybová léčba:
Pohybová léčba je nejvýznamnější a neodmyslitelnou součástí komplexní péče o nemocného s ankylozující spondylitidou (1). Byl prokázán pozitivní vliv radonu.

Nesteroidní antirevmatika:
NSA představují pro rychlý a dobrý analgetický efekt lék první linie ve farmakoterapii AS. Analgetický efekt může sloužit i jako diferenciálně diagnostický znak zánětlivé bolesti zad (2).

Chorobu modifikující léky:
Jen některá farmaka ze skupiny DMARDs jsou schopna zlepšit periferní kloubní syndrom u AS, ale neovlivňují symptomatologii axiální nebo entezitidu.
Sulfasalazin: Má v léčbě AS své místo zejména u formy s postižením periferních kloubů. Doporučené dávkování je 2-3 g/den.
Metotrexát: Může mít omezený význam v léčbě periferní formy AS. Chybí ovšem dostatek kontrolovaných studií.
Ostatní DMARDs: K určitému příznivému ovlivnění periferního kloubního syndromu došlo u cyklofosfamidu v pulzním podání a u cyklosporinu A. U ostatních DMARDs nebyl účinek v léčbě AS prokázán (2).

Glukokortikoidy:
V případě periferní artritidy u AS je intraartikulární podání glukokortikoidů podobně účinné jako u jiných chronických neinfekčních artritid. Jinak není podání glukokortikoidů v léčbě AS opodstatněné.

Amitriptylin:
Amitriptylin je tricyklické antidepresivum, které může být prospěšné pacientům s aktivní AS s dominující noční bolestí zad s častým buzením a se zvýšenou anxiozitou. Dávkování: 30 mg 1x denně.

Prevence a terapie osteoporózy:
Je prokázáno, že AS je spojena se zvýšeným rizikem vzniku osteoporózy charakterizované redukcí minerální denzity kostí a zvýšenou pravděpodobností výskytu zlomenin. Jedním z důležitých faktorů v patogenezi osteoporózy je zvýšená hladina prozánětlivých cytokinů, mezi nimiž zaujímá klíčovou úlohu TNF-alfa (11).

Další možnosti terapie ve fázi klinických studií:
Pamidronát
Pamidronát je bisfosfonát, který má kromě osteotropního účinku také účinek protizánětlivý. Ovlivňuje sekreci cytokinů (TNF-alfa) a prezentaci antigenu antigen prezentujícími buňkami. Může být v léčbě AS účinný, pro jeho použití v praxi chybí kontrolované studie (2).
Thalidomid
Thalidomid je syntetický derivát glutamové kyseliny. Může být v léčbě AS účinný i přes řadu nežádoucích účinků, chybí však kontrolované studie (2).

4.6.1 Biologická léčba ankylozující spondylitidy
Infliximab (Remicade)
Infliximab je prokazatelně účinný v léčbě AS, a to jak axiální, tak periferní formy, včetně entezitid.
Dávkování: Data většiny studií podporují dávku 5 mg/kg v týdnech 0, 2, 6 a dále po 6 týdnech v 250 ml FR po dobu 2 hodin i.v. Nižší dávky a delší intervaly mohou být účinné v jednotlivých podskupinách.
Otázka kombinace s metotrexátem nebo azathioprinem není dosud vyřešena (2).
Hodnocení odpovědi na léčbu (7):
Kritéria odpovědi: Snížení hodnoty BASDAI o 50 % a více, nebo o 20 mm a více na VAS a názor experta.
Interval hodnocení: 12 týdnů.

Studie s infliximabem:
Pilotní studii o účinnosti infliximabu publikoval Braun a ost. v roce 2002. Celkem 11 pacientům s krátkým trváním nemoci (prům. 5 let) aplikoval v intervalech 0, 2, 6 týdnů 5 mg/kg hmotnosti infliximabu. Zároveň byla vysazena léčba DMARDs a glukokortikoidy. NSA se ponechala v případě, že je pacienti potřebovali. Pokles BASDAI o 50 % byl evidentní u 9/10 pacientů, došlo k normalizaci CRP (7,8).
Základní důkaz o účinnosti infliximabu u AS podala dvojslepá randomizovaná studie, do které bylo zařazeno 70 pacientů. Primárním kritériem byla hodnota BASDAI ve 12. týdnu a jeho redukci o 50 % splnilo 53 % po infliximabu oproti 9 % po placebu. Efekt léčby byl výraznější u pacientů s elevací CRP nad normu. Příznivě byla ovlivněna i kvalita života a funkce oproti placebu. Data z MRI vyšetření hodnotí redukci zánětu v oblasti páteře o 46 % oproti placebu (7).
Druhá randomizovaná, kontrolovaná, slepá studie byla provedena u nemocných, kteří splňovali kritéria AS podle kritérií pro spondylartritidy ESSG. Dávkování bylo stejné jako v Braunově pilotní studii. Zařazeno bylo 40 pacientů a primárním kritériem bylo hodnocení lékařem a pacientem ve 12. týdnu. Medián zlepšení obou kritérií byl 73 a 76 %. Statisticky významné rozdíly byly i v hodnocení BASDAI, BASFI, ranní ztuhlosti, oteklých a citlivých kloubů (7, 9).

Etanercept (Enbrel)
Etanercept je prokazatelně, jako infliximab, účinný v léčbě AS, a to jak axiální, tak periferní formy, včetně entezitid.
Dávkování: 25 mg subkutánně 2x týdně.
Účinnost a bezpečnost je prokázána i u refrakterní formy juvenilní ankylozující spondylitidy (2).

Studie s etanerceptem
Účinnost etanerceptu byla ověřena ve studii Gormana a spol. Bylo zařazeno 40 pacientů s aktivní AS, kteří pokračovali v zavedené léčbě DMARDs. Dávkování bylo 25 mg etanerceptu s.c. 2x týdně. Studie trvala 4 měsíce. Primárním kritériem bylo hodnocení odpovědi ASAS. Bylo dosaženo u 80 % nemocných léčených etanerceptem oproti 30 % po placebu (7, 10).

Indikace pro léčbu anti TNF-alfa u ankylozující spondylitidy
Při vysokých nákladech na tuto léčbu, nejasnostech v optimálním použití a neznalosti dlouhodobých nežádoucích účinků je nezbytné definovat přesně pacienty, u kterých je tato léčba racionální, a zajistit jednotnou a přesnou monitoraci výsledků léčby a výskytu nežádoucích účinků. Je nutné soustředit léčbu do předem určených center k realizaci těchto záměrů (7).
Indikační kritéria:
1. diagnóza AS (čistě axiální, periferní i entezitická forma),
2. selhání standardní léčby,
3. aktivita onemocnění (BASDAI 40 a více),
4. absence vylučovacích kritérií,
5. zajištění monitorace léčby a důvody jejího ukončení,
6. globální hodnocení lékařem.

ad 1. Diagnóza na základě modifikovaných newyorských kritérií z roku 1984
ad 2. Selhání standardní léčby: Selhání NSA v plné doporučované a tolerované dávce. Pro periferní formu jsou základní léčbou NSA, intraartikulární aplikace kortikosteroidu a/nebo podání sulfasalazinu v maximální tolerované dávce.
ad 3. Aktivita AS: Aktivita je posuzována podle indexu BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Activity Index) a hodnoty CRP (4, 7).

BASDAI
Hodnotí se na vizuální analogové škále 100 mm:
od 0 mm (žádná) do 100 mm (velmi těžká kvantita uvedeného stesku).

1. Jak byste popsal/a celkovou slabost/únavu, kterou jste měl v uplynulém týdnu?
2. Jak byste popsal/a celkovou bolest způsobenou Bechtěrevovou chorobou na krku,v zádech či kyčlích, kterou jste měl/a v uplynulém týdnu?
3. Jak byste popsal/a celkovou úroveň bolesti/otoku kloubů (jiných než na krku, v zádech či v kyčlích), které jste měl/a v uplynulém týdnu?
4. Jak byste popsal/a celkovou úroveň obtíží, které jste měl/a v kterékoli oblasti citlivé na dotek nebo tlak v uplynulém týdnu?
5. Jak byste popsal/a celkovou úroveň ranní ztuhlosti od doby, kdy ráno vstanete?
6. Jak dlouho trvá ranní ztuhlost od doby, kdy ráno vstanete?

Výpočet BASDAI: součet hodnot 1+4 a průměru hodnot 5+6 v mm dělených pěti, maximální možná hodnota je 100 mm.
Indikace k zavedení biologické léčby:
1. Hodnota BASDAI 40 a více při dvou následujících návštěvách v odstupu minimálně 4 týdnů.
2. Hodnota CRP 10 a více mg/l při dvou následujících návštěvách v odstupu minimálně 4 týdnů.

ad 4. Vylučující kritéria:
Aktivní infekce
Pacienti s vysokým rizikem včetně:
- chronického bércového vředu,
- předchozí TBC,
- septická artritida v průběhu uplynulých 12 měsíců,
- septická komplikace kloubní náhrady v uplynulých 12 m., nebo bez časového omezení, pokud endoprotéza zůstává in situ,
- perzistující nebo rekurující infekce nitrohrudních orgánů,
- dlouhodobě zavedený močový katétr.
Těhotné nebo kojící ženy, ženy ve fertilním věku, bez efektivní antikoncepce.
SLE nebo roztroušená skleróza v anamnéze.
Malignita nebo prekanceróza s výjimkou bazocelulárního ca, malignity diagnostikované a léčené před více než 10 lety.
Přítomnost radiologického terminálního stadia definovaného jako obraz „bambusové páteře".

ad 5. Monitorace léčby (10.7)
Základní vyšetřovací soubor podle ASAS
Funkční vyšetření - BASFI (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index).
Hodnocení bolesti - noční bolest páteře za poslední týden na VAS
- celková bolest páteře za poslední týden na VAS
Pohyblivost páteře - vzdálenost záhlaví - stěna (flèche)
- expanze hrudníku
- Schoberova distance
- lateroflexe lumbální páteře
Globální hodnocení aktivity onemocnění pacientem za poslední týden na VAS
Ztuhlost - trvání ranní ztuhlosti páteře v min. za poslední týden
Hodnocení periferních kloubů - otok 44 vybraných kloubů
Hodnocení entezí
Hodnocení RAF FW nebo CRP
Únava VAS

BASFI (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index)
- Funkční index se skládá z 10 otázek
- Provádění běžných denních aktivit, jako je navlékání ponožek, dosažení na poličku, sbírání předmětů ze země, zvedání se ze židle, stání, chůze po schodech, otáčení, provádění celodenní činnosti v práci nebo doma
- VAS (0-10 cm)

Důvody ukončení léčby (7):
- Absence odpovědi na léčbu při dvou kontrolách, po 12 týdnech soustavné léčby
- Ztráta odpovědi v průběhu léčby při dvou kontrolách, po 12 týdnech soustavné léčby
- Přítomnost kontraindikací
- Intolerance

5. Psoriatická artritida

5.1 Charakteristika
Psoriatická artritida je artritida spojená s psoriázou, obvykle séronegativní, při nepřítomnosti revmatických uzlů. U většiny nemocných probíhá benigně, ovšem až u 20 % může mít chronický progresivní průběh, který může vyústit do závažných kloubních destrukcí s těžkým funkčním omezením (1, 2).
Pojem psoriatické artritidy byl definován poprvé v 70. letech minulého století Mollem a Wrightovou jako artritida, obvykle séronegativní, spojená s psoriázou. Současně vymezili 5 podskupin tohoto onemocnění, které je ovšem tak mnohotvárné, že se do dnešní doby nepodařilo vymezit konečná radiologická a klinická klasifikační kritéria (11).
Ještě v první polovině 20. století byla artritida v přítomnosti psoriázy považována za revmatoidní artritidu. Jako samostatná jednotka se vyčlenila v roce 1964 (1, 2).
Charakteristický rtg obraz ji umožňuje odlišit od ostatních artropatií i v případě absence nejtypičtějšího extraartikulárního příznaku - kožních psoriatických eflorescencí (3).
Při psoriatické artritidě mohou být postiženy synoviální klouby, synchondrózy, úpony šlach a vazy periferního a axiálního skeletu. Studie s pomocí moderních zobrazovacích metod, jako je magnetická rezonance, objevily další fakta, která mění pohled na původ a vývoj změn při psoriatické artritidě. Primární lézí se zdá být spíše entezitida, zatímco synovitida a další změny jsou sekundární. Ve srovnání s rtg vývojem u revmatoidní artritidy je vývoj změn u psoriatické artritidy poměrně pomalý (12).

5.2 Epidemiologie
Přesné údaje o prevalenci artritidy u psoriázy nejsou známé. Udává se 5-8 %. Psoriáza sama postihuje 0,1-3 % populace. Psoriatická artritida tak může postihovat až 0,2 % obecné populace.
Poměr žen k mužům je 1 : 1, rozdíly jsou v klinických podskupinách. „RA like" formou onemocní spíše ženy a formou s axiálním postižením trpí spíše muži.
Zatímco psoriáza se manifestuje zpravidla mezi 5. až 15. rokem života, psoriatická artritida se manifestuje později - mezi 30. až 40. rokem života (1).

5.3 Etiologie a patogeneze
V patogenezi onemocnění hrají roli genetická predispozice, faktory zevního prostředí, trauma, léky, stres a imunopatogeneze.
Pro genetickou predispozici svědčí vysoká konkordance výskytu onemocnění u monozygotických dvojčat (65-72 %). Prvostupňoví příbuzní pacientů s PsA mají až 50x větší pravděpodobnost onemocnět psoriatickou artritidou než obecná populace. Zároveň byla odhalena řada významných asociací s některými antigeny hlavního histokompatibilního systému a jejich vztah k jednotlivým formám psoriatické artritidy.
A2 - Juvenilní forma
B27 - Axiální forma, pozdní nástup artritidy, u pacientů s psoriázou
zvyšuje pravděpodobnost, že onemocní PsA, predikce
závažného průběhu
B38 - Polyartikulární forma, asymetrická, časný nástup artritidy
B39 - Polyartikulární asymetrická forma, predikce závažného průběhu
Cw6 - Obecně u celé psoriatické populace
DR4 - Těžký průběh, erozivní forma, symetrická, polyartikulární
(„RA like")
DR7 - Mírnější průběh, negativní predikce

Z faktorů zevního prostředí je v popředí infekce (streptokoková infekce horních cest dýchacích, HIV).
Různé lokální traumatické podněty mohou vést ke vzniku psoriatických lézí v místě poranění (Koebnerův fenomén).
Asociace se vznikem nebo exacerbací psoriatických lézí byla popsána u řady farmak, např. pro lithium, beta-blokátory a antimalarika.
Stres může manifestovat nebo zhoršit psoriázu (beta-endorfin).
Psoriáza je dnes chápána jako autoimunitní zánětlivé onemocnění, podmíněné přetrvávající chronickou dysbalancí Th1 a Th2 lymfocytů. Jako první krok se předpokládá prezentace cizorodého antigenu antigen prezentující buňkou ve spojení s HLA-DR II. třídy CD4 T lymfocytům v epidermis, což vede k uvolnění cytokinů (IL-2, IL-6, IL-8). Tyto cytokiny jsou schopny jednak aktivovat přímo proliferaci keratinocytů a jednak aktivují keratinocyty k produkci vlastních cytokinů (IL-6, IL-8), které v rámci autokrinie (IL-1, TNF alfa) vedou k další stimulaci proliferace keratinocytů a produkci adhezivních molekul na endoteliálních buňkách (VCAM-1, ICAM-1, ELAM-1). Aktivované CD4 T lymfocyty dále produkují Interferon gama, který indukuje expresi adhezivních molekul na endoteliálních buňkách a na keratinocytech. Uvedené imunologické děje probíhají v jednotlivých prostředích postiženého organismu, tj. v krevním séru (snížení procenta aktivovaných CD 8, zvýšení CD4/CD8, snížení aktivovaných CD3 T lymfocytů, B-lymfocytů a NK buněk, vysoké hladiny sIL-2R a sIL-6R), střevní stěně, synoviální tekutině (zvýšené hladiny IL-1, IL-6, IL-8, receptoru pro TNF alfa) a v synoviální membráně (v akutní fázi masivní infiltrace aktivovaných CD4 T-lymfocytů, CD45RO lymfocytů a makrofágů, v pozdějších fázích lymfocytů ubývá, převažují fibroblasty).

5.4 Klinický obraz psoriatické artritidy
Ve většině případů předchází kožní syndrom kloubnímu (75 %), mohou probíhat ale i současně a v malém procentu případů předchází kloubní postižení kožním příznakům (10 %) (1).

Kloubní léze
Vyskytují se ve formě mono- oligo- a polyartritidy. Axiální postižení se vyskytuje buď samostatně, nebo v kombinaci s periferním. Nejčastěji jsou postiženy sakroiliakální klouby, často asymptomaticky. Na rozdíl od AS je častěji jednostranná a asymetrická. Méně často se vyskytuje ankylóza SI skloubení. Spondylitida se projevuje přítomností parasyndesmofytů, syndesmofytů a paravertebrálních kalcifikací. Změny začínají nejčastěji v oblasti Th a L přechodu. Návalky jsou asymetrické, někdy jednostranné. Kvadratizace obratlových těl se prakticky nevyskytuje. Při PsA se může objevit postižení C1, 2 s atlantoaxiální subluxací. Mohou se vyskytnout i diskovertebrální eroze, nejčastěji v oblasti bederního úseku páteře. Charakteristické jsou pro toto onemocnění entezitidy, tenosynovitidy a daktylitidy (1, 3).

Periferní postižení je kombinací dvou typů lézí. Prvním je synoviální léze, která vyúsťuje v destruktivní artritidu, a druhým postižení úponů šlach a ligament a fascií - entezopatie. Osteoporóza není patognomickým obrazem u PsA, ale diagnózu psoriatické artritidy její přítomnost nevylučuje (3).
V zásadě není vztah mezi typem psoriázy a artritidou, těsnější je ale opačný vztah (postižení DIP a postižení nehtů s psoriázou, postižení C páteře a kštice) a není přímý vztah mezi tíží kožních lézí a závažností artritidy.

Extraartikulární postižení: Oční - konjunktivitida, iritida, postižení aortální chlopně (1).

Podskupiny psoriatické artritidy podle Molla a Wrightové (3):
1. Asymetrická, oligoartikulární forma
2. Symetrická polyartikulární forma („RA like")
3. Forma postihující DIP klouby
4. Mutilující forma
5. Axiální forma s/bez postižení periferních kloubů

Dělení podle Marsala z r. 1999:
Periferní forma
Axiální forma

5.5 Diagnostika
Anamnéza rodinná a osobní. Je nutné pátrat po psoriatických ložiscích v tzv. skrytých oblastech i v rámci objektivního nálezu.

Zobrazovací metody: RTG, scintigrafie, ultrazvuk, magnetická rezonance, CT vyšetření.

Laboratorní vyšetření: Zpravidla se jedná o artritidu séronegativní, i když séropozitivita diagnózu jednoznačně nevylučuje (15 % populace nad 60 let je séropozitivních, 10 % populace s psoriázou nemá artritidu). HLA typizace je vhodná v případě diagnostických pochybností. Úměrně celkové mase synoviální tkáně postižené zánětem jsou zvýšeny reaktanty akutní fáze (FW, CRP). U axiálního postižení vztah FW a aktivity onemocnění chybí. Může být zaznamenána polyklonální hypergamaglobulinemie, zvýšená hladina IgA a komplementu.V synoviální tekutině jsou známky zánětu (1).

Diagnostická kritéria nebyla dosud jednoznačně přijata.
V roce 1984 byla navržena Vaseyem a Espinozou (1):
1. Psoriatické postižení kůže nebo nehtů.
2. Jeden z následujících symptomů:
- artritida DIP kloubu (otok a bolest) trvající 4 a více týdnů,
- asymetrická artritida periferních kloubů trvající 4 a více týdnů,
- symetrická artritida periferních kloubů trvající 4 a více týdnů při
nepřítomnosti RF či revmatických uzlů,
- rtg nález na periferních kloubech,
- páteřní bolest a ztuhlost s omezením hybnosti trvající 4 a více týdnů,
- rtg oboustranná sakroiliitida stupně II či jednostranná stupně III nebo
IV.

Charakteristika rtg postižení při PsA (1, 13):
1. Destruktivní artritida postihuje především DIP klouby rukou a
nohou a interfalangeální klouby nohou.
2. Kostní ankylóza IP kloubů rukou a nohou.
3. Destrukce IP kloubů rukou a nohou s abnormálním rozšířením
kloubních štěrbin a ostře ohraničenými okraji.
4. Destrukce IP kloubů palců nohou s kostní proliferací na bázi
distálního článku.
5. Resorpce akrálních částí distálních falang - akroosteolýzy.
6. Juxtaartikulární periostitida trnovitá či pruhovitá.
7. Kostní novotvorba, která může připomínat osteofyty.
8. Osteoperiostitida distálních článků preferenčně postihující palce
nohou, která je málo častá, ale patognomická.

5.6 Terapie psoriatické artritidy
Strategie léčby
U pacientů s axiálním postižením nebo s minimálními kloubními potížemi lze vystačit zpravidla s léčbou nesteroidními antirevmatiky. U pacientů s oligoartikulárním syndromem s cyklickým, intermitentním průběhem je vhodným doplňkem této léčby intraartikulární instilace glukokortikoidů. U polyartikulárních forem nebo perzistující oligoartikulární aktivity je indikováno zavedení některého z chorobu modifikujících léků. V případě neúspěchu je možno zkusit kombinovanou léčbu DMARDs. Doklady o účinnosti v léčbě psoriatické artritidy jsou i pro leflunomid.
Při přetrvávající aktivitě a rezistenci na dosavadní terapii lze zvážit zahájení biologické léčby. Výsledky dosud provedených studií svědčí pro vysokou účinnost těchto preparátů, a to nejen na periferní kloubní syndrom, ale i na axiální formu a entezitidy. Stejně jako na kožní projevy psoriázy (2).

Kritéria odpovědi na léčbu
Kritéria odpovědi na léčbu podle ACR
(modifikace pro 66/68 kloubů) (2, 6)
Zlepšení alespoň o 20, 50 nebo 70 %
- počtu oteklých kloubů,
- počtu bolestivých kloubů
a minimálně tří z pěti dalších kritérií:
- kloubní bolest hodnocená pacientem na VAS,
- globální hodnocení aktivity onemocnění lékařem na VAS,
- globální hodnocení aktivity onemocnění pacientem na VAS,
- funkční hodnocení (HAQ),
- reaktanty akutní fáze (FW nebo CRP).

Kritéria odpovědi na léčbu podle PsARC
(psoriatic arthritis response criteria) 1997 (2, 6)
Hodnotí se:
- počet oteklých kloubů (hodnotí se 66 kloubů, skórování na čtyřmístné verbální škále),
- počet bolestivých kloubů (hodnotí se 68 kloubů, skórování na čtyřmístné škále),
- globální hodnocení aktivity onemocnění pacientem (skórování na pětimístné verbální škále),
- globální hodnocení aktivity onemocnění lékařem (skórování na pětimístné verbální škále),
- odpověď na léčbu je definována jako:
o zlepšení alespoň dvou ze čtyř kritérií - jedno z nich musí být počet oteklých nebo bolestivých kloubů (změna příslušného indexu minimálně o 30 %),
o v žádném parametru nesmí dojít ke zhoršení.

Možnosti farmakoterapie u psoriatické artritidy
Nesteroidní antirevmatika
Nesteroidní antirevmatika jsou základem symptomatické terapie všech zánětlivých artropatií. Vzhledem k tendenci psoriatické artritidy ke spontánním remisím mohou antiflogistickým a analgetickým účinkem překlenout období do remise (2).

Chorobu modifikující léky
Mezi léky s dokumentovaným účinkem u PsA patří sulfasalazin, metotrexát, cyklosporin A a leflunomid v monoterapii nebo kombinaci.
Sulfasalazin: V dávce 2 000-3 000 mg na den je prokazatelně účinný v léčbě perzistující aktivní psoriatické artritidy, spíše u lehčích klinických forem. Může mít příznivý efekt i na rozsah kožního syndromu, z laboratorních parametrů ovlivňuje FW. Účinek lze očekávat po 6-8 týdnech léčby.
Metotrexát: V dávce 7,5-20 mg týdně je prokazatelně účinný v léčbě perzistující aktivní PsA, včetně těžších klinických forem. Příznivě ovlivňuje i kožní syndrom. Je vhodnou součástí kombinované terapie (se sulfasalazinem a cyklosporinem A).
Cyklosporin A: Je prokazatelně účinný v léčbě periferní artritidy a kožního syndromu u psoriázy. Účinek na kožní syndrom nastupuje dříve než na kloubní. Účinnost je potencována v kombinaci s MTX. Dávkování 2,5-5 mg/kg/den ve dvou denních dávkách.
Retinoidy: Obvykle užívaný retinoid v léčbě psoriatické artritidy, resp. u psoriázy, je etretinát, derivát vitaminu A. Kromě regulace proliferace a diferenciace epitelu má i protizánětlivý účinek a inhibiční efekt na tvorbu volných kyslíkových radikálů. Používá se pouze na kožní psoriázu.
Experimentální chorobu modifikující léky: Mykofenolát mofetil, bisfosfonáty, 1,25-dihydroxyvitamin D, Kolchicin, Bromokriptin, Chlordeoxyadenosin, Somatostatin, Interferon-gama (2).
Fotochemoterapie: s metoxypsoralenem (PUVA)
Extrakorporální fotochemoterapie (fotoforeza)
Glukokortikoidy
Systémovému podání bychom se měli v zásadě vyhnout, zejména u dětí.
Intraartikulární podání naopak může být velkým přínosem pro pacienta s mono- nebo oligoartritidou. Topické podání je obvykle účinné v léčbě kožních projevů.
Leflunomid (Arava): Výsledky studie TOPAS ukázaly velmi dobrou účinnost leflunomidu v terapii i psoriatické artritidy.

5.6.1 Biologická léčba psoriatické artritidy
Infliximab (Remicade)
Infliximab je účinný lék jak kloubního, tak kožního syndromu u pacientů s psoriatickou artritidou refrakterní na stávající léčbu chorobu modifikujícími léky.
U PsA byla provedena pouze jedna randomizovaná kontrolovaná studie, 3 otevřené studie a jedna studie u pacientů se spondylartritidou, mezi kterými byla i část pacientů s PsA.
Ve dvojitě slepé studii kontrolované placebem (IMPACT) bylo zařazeno 104 pacientů s aktivní psoriatickou artritidou (více než 5 aktivních kloubů), infliximab se podával v dávce 5 mg/kg v týdnu 0, 2, 6 a dále po 8 týdnech po dobu 16 týdnů a pak v otevřeném uspořádání po dobu celkem 50 týdnů. Pacienti užívali NSA podle potřeby, steroidy byly povoleny v dávce do 10 mg/den, MTX užívalo současně 55 % pacientů. V 16. týdnu studie odpovědělo podle kritérií ACR 20 71 %, podle ACR 50 53 % a podle ACR 70 26 % pacientů. V 50. týdnu studie odpovědělo takto 69, 49, 29 % pacientů. Infliximab byl dobře tolerován (16).
IMPACT 2, multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie, placebem kontrolovaná, sledující 200 pacientů (na větším počtu pacientů než předešlá studie) s potvrzenou diagnózou PsA, trvající déle než 6 měsíců. Mezi další kritéria zařazení do studie patřila přítomnost aktivní formy psoriázy s přítomností alespoň jedné hodnotitelné plaky s průměrem více než 2 cm a selhání léčby alespoň 1 DMARDs. Studie potvrdila vysokou účinnost kontinuální léčby infliximabem v dávce 5 mg/kg u pacientů s PsA. K prokazatelnému zlepšení došlo u všech hodnocených ukazatelů onemocnění.
Antoni a ost. provedli otevřenou studii u 10 pacientů s polyartikulární formou PsA, kteří pokračovali v léčbě stabilní dávkou NSA, DMARDs a kortikosteroidy. Všichni pacienti měli v 50. týdnu odpověď podle ACR 50 i PsARC. Rovněž psoriáza se výrazně zlepšila.
Cauza a ost. léčili 9 pacientů s psoriatickou artritidou v otevřené monocentrické, nekontrolované, 22týdenní studii. Léčba DMARDs byla vysazena. Odpovědi podle ACR 20/50/70 bylo dosaženo u 89/56/22 % pacientů.
Feletar M. a ost. léčili 16 pacientů s refrakterní PsA, 11 pacientům byla ponechána léčba MTX. Odpověď na léčbu podle aktivních kloubů nebyla signifikantní, počet oteklých kloubů ale poklesl signifikantně. Signifikantně se snížila hodnota indexu PASI, hodnota CRP a funkčního indexu HAQ (6).

Etanercept (Enbrel)
Etanercept je perspektivním vysoce účinným lékem psoriatické artritidy a psoriázy. Dávkování je 25 mg s.c. 2x týdně. Lze ho podávat v monoterapii nebo v kombinaci s metotrexátem. Je zatím jediným registrovaným lékem pro léčbu psoriatické artritidy.
V první placebem kontrolované studii provedené na 60 pacientech s aktivní psoriatickou artritidou po dobu 12 týdnů odpovědělo na léčbu etanerceptem podle indexu PsARC 87 % pacientů ve srovnání s 23 % pacientů ve skupině placebové. Podle indexu ACR 20 odpovědělo 73 % pacientů ve srovnání s 13 % na placebu. 66 % pacientů odpovědělo snížením PASI o 75 % ve srovnání s pacienty na placebu. Průměrné snížení PASI ve skupině etanerceptové bylo 46 %, ve skupině placebové 9 %.
Ve druhé placebem kontrolované studii bylo zařazeno 205 pacientů. Bylo dosaženo stejně dobrých výsledků (6).

Adalimumab (Humira)
V současné době je k dispozici jen jedna pilotní studie, nekontrolovaná u psoriatické artritidy. V této studii bylo léčeno 15 pacientů po dobu 12 týdnů v dávce 40 mg po 2 týdnech.
Bylo prokázáno,že Humira je vysoce účinný lék v léčbě psoriatické artritidy, příznivě ovlivňuje nejen kloubní syndrom, ale i kožní. Pro léčbu psoriatické artritidy není zatím registrován (6).
HuOKT3gamal (ala-ala): Je protilátka proti CD3 (součást T-buněčného receptoru - TCR) (2).
Alefacept: Je plně humánní fúzovaný protein LFA-3/IgG1 (2).
Efalizumab: Je protilátka, která se váže na CD11 a podjednotku adhezivní molekuly LFA-1 na T-lymfocytu a interaguje tak s jeho vazbou na ICAM-1 na antigen prezentující buňce, resp. na keratinocytech. Důsledkem je zábrana aktivace T-lymfocytů, případně keratinocytů (2).
Abatacept: Blokátor kostimulačních molekul, blokuje interakci CD80/86 s CD 28 (2).

Indikace biologické léčby u psoriatické artritidy:
Před zavedením biologické léčby pacienta s psoriatickou artiritodu je nezbytné především znovu posoudit správnost diagnózy PsA a dále obecně platná indikační kritéria pro tuto léčbu. Mezi ně nesporně patří selhání dosavadní léčby, přetrvávající aktivita onemocnění, nepřítomnost stavů, které obecně vylučují zavedení biologické léčby, a zvážení poměru rizika a prospěchu takové léčby u konkrétního pacienta (6).

Důvody ukončení léčby:
- absence odpovědi na léčbu při dvou po sobě následujících kontrolách,
- ztráta odpovědi kdykoli v průběhu léčby při dvou po sobě následujících kontrolách,
- přítomnost kontraindikací,
- intolerance (6).

6. Enteropatické artritidy

V léčbě enteropatických artritid je v případě selhání terapie nesteroidními antirevmatiky a intraartikulárních injekcí glukokortikoidů ve většině případů sulfasalazin.
Nedostatečná účinnost sulfasalazinu je důvodem k zavedení imunosupresivní léčby metotrexátem, případně azathioprinem. U zvlášť rezistentních forem i infliximabem (2).

7. Nediferencované artitidy

Strategie léčby nediferencovaných spondylartritid je obdobná jako u definovaných klinických jednotek a liší se podle převažujícího klinického syndromu (2).

8. Reaktivní artritidy

Léčbu reaktivní artritidy zahajujeme vždy nesteroidním antirevmatikem v plné dávce, u oligoartikulárního postižení lze tuto léčbu doplnit intraartikulární aplikací glukokortikoidu.
V případě vysoké aktivity, polyartikulárního postižení a významné elevace reaktantů akutní fáze je indikována systémová léčba glukokortikoidy v dávce 30-40 mg prednisonu denně. Dávku rychle snižujeme podle léčebné odpovědi. Celková doba podávání by neměla přesáhnout 2-4 měsíce.
V případě průkazu Chlamydia trachomatis jako vyvolávajícího agens je indikována terapie antibiotikem s citlivostí na Ch. trachomatis, obvykle ciprofloxacinem v dávce 250-500 mg ve dvou denních dávkách nebo doxycyklinem v dávce 100 mg po 12 hodinách. Součástí léčby je klid na lůžku a lokální kryoterapie (2).
V případě přechodu artritidy do chronicity volíme terapii DMARDs, nejčastěji sulfasalazinem, při neúčinnosti lze zkusit metotrexát. Léčba pak musí být dlouhodobá, pokus o vysazení nesmí být učiněn dříve než po půl roce, pokud bylo dosaženo remise (2).

9. Závěr

Nové výzkumy ukazují, že výskyt spondylartritid je vyšší, než se původně uvádělo.
V klinické praxi je řada onemocnění nepoznána nebo dochází ke stanovení diagnózy s velkým zpožděním (5-6 let u AS). Ankylozující spondylitida i psoriatická artritida zanechává u svých nositelů nezanedbatelnou morbiditu a disabilitu.
Nové poznatky v etiopatogenezi revmatologických onemocnění v posledních letech přinesly v terapii těchto chorob novou naději hlavně pro pacienty, ale také pro nás, lékaře, kteří se snažíme tyto naděje naplňovat.

Literatura

1. Žlnay, D., Mateička, F., Rovenský, J. a ost.: Séronegativní spondylartritidy - ankylozující spondylitida. In: Pavelka, K., Rovenský, J. a ost.: Klinická revmatologie. Galén 2003, s. 345-382.
2. Štolfa, J.: Terapie spondylartritid. In: Pavelka, K. a ost.: Farmakoterapie revmatických onemocnění. Grada 2005, s. 301-333.
3. Kramářová, Z., Štolfa, J., Šedová, L., Šléglová, O.: Rentgenový obraz psoriatické artritidy. České revmatologie, 2003, č. 2, s. 63-72.
4. Šléglová, O., Dušek, L., Olejárová, M. a ost.: Hodnocení stavu a kvality života u pacientů s ankylozující spondylitidou - validace české verze Bathských dotazníků BAS-G, BASDAI a BASFI. Česká revmatologie, 2004, č. 2, s. 43-54.
5. Pavelka, K.: Novinky v léčbě ankylozující spondylitidy. Česká revmatologie, 2003, č. 1, s. 3-9.
6. Štolfa, J.: Biologická léčba psoriatické artritidy a její monitorace. Česká revmatologie, 2004, č. 4, s. 175-187.
7. Pavelka, K., Štolfa, J., Vencovský, J.: Doplněk standardních léčebných postupů u ankylozující spondylitidy. Česká revmatologie, 2004, č. 1, s. 30-35.
8. Braun, J., Brandt, J., Listing, J.: Treatment of active ankylosing spondylitis with infliximab: a randomised controlle multicentre trial. Lancet, 2002, č. 359, s. 1187-1193.
9. Van den Bosch, F., Kruithof, E., Baeten, D. a ost.: Randomized double-blind comparison of chimeric monoclonal antibody to tumor necrosis factor alfa (infliximab) versus placebo in active spondylarthropathy. Arthr. and Rheum., 2002, č. 3, s.755-765.
10. Gorman, J., Sack, K., Davis, J. a ost.: Treatment of ankylosing spondylitis by inhibition of tumor necrosis factor alfa. New Engl.J.Med., 2002, č. 18, s. 1349-1355.
11. Antoni, C.E. a ost.: Ann.Rheum.Dis., 62, 2003, s. 347-349.
12. Resnick, D.: Psoriatic Arthritis. In: Resnick, D.: Bone and Joint Imaging. W.B.Saunders Company, second edition, 1996, s. 265-272.
13. Avila, R., Pugh, D.G., Slocumb, CH., Winkelmann, R.K.: Psoriatic Arthritis: A Roentgenologic Study. Radiology, 1960, č. 27, s. 691-701.
14. Abott Laboratories. Terapeutické přístupy. Humira - Klinická monografie, 2004, s. 5.
15. Vencovský, J.: Perspektivy biologické léčby u revmatických chorob. Trendy ve farmakoterapii. Zdravotnické noviny, 2003, č. 2, s. 11-14.
16. Antoni, C.E. a ost.: Arthr and Rheum., 52, 2005, č. 4, s. 1227-1236.
17. Antoni, C.E. a ost.: Ann.Rheum.Dis., 64, 2005, s. 1150-1157.
18. Bongarzt, T., Sutton, A.J., Sweeting, M.J. a ost.: Anti-TNF Antibody Therapy in Rheumatoid Arthritis and the Risk of Serious Infections and Malignancies. JAMA, 2006, č. 295, s. 2275-2285.
19. Pavelka, K., Vencovský, J., Tegzová, D.: TNF blokující léky. In: Pavelka, K. a ost.: Farmakoterapie revmatických onemocnění. Grada 2005, s. 147-163.