Nacházíte se zde: Úvod / Publikace NLK / Referátové výběry / Revmatologie / 2007 / ANCA pozitivní vaskulitidy

ANCA pozitivní vaskulitidy

Přehledný článek referátového výběru z revmatologie svazek 47, č. 2/2007

Atestační práce
MUDr. N. Podlevská
Šumperská nemocnice a.s.
Interní oddělení

Obsah
1. Úvod, historie
2. Obecná charakteristika vaskulitid
2.1 Klasifikace vaskulitid
2.2 ANCA asociované vaskulitidy
3. Epidemiologie primárních systémových vaskulitid - PSV/AAV
3.1 Genetické faktory AAV
4. Etiopatogeneze ANCA asociovaných vaskulitid (AAV)
4.1 Etiologie primárních systémových vaskulitid - PSV/AAV
4.2 Patogeneze PSV/AAV
5. Diagnostika PSV/AAV
5.1 Klinický obraz AAV
5.2 Vyšetřovací metody
5.2.1 Základní laboratorní vyšetření
5.2.2 ANCA - protilátky
5.2.3 Jiné vyšetřovací metody vaskulitid
5.2.4 Histologické/imunohistologické vyšetření vaskulitid
6. Prognóza ANCA asociovaných vaskulitid
7. Léčba ANCA asociovaných vaskulitid
8. Wegenerova granulomatóza (WG)
9. Mikroskopická polyangiitida (MPA)
10. Syndrom Churgův-Straussové (CSS)
11. Kazuistika
12. Závěr
13. Litaratura

1. Úvod, historie

Vaskulitidy - jsou heterogenní skupina relativně vzácně se vyskytujících onemocnění cév se zánětlivou infiltrací i nekrózou cévní stěny. Podmínkou pro stanovení diagnózy je, aby cévní stěna byla primárním místem patologického procesu (24, 37). Většinou jde o choroby závažné, často smrtelné.
Jedno z prvních sdělení o systémové vaskulitidě bylo v roce 1866, kdy Kussmaul i Maier popsali pacienta s četnými uzly v průběhu malých arterií a použili termín „periarteriitis nodosa" (37). V roce 1948 Davson a ost. popsali pacienty se segmentální nekrotizující glomerulonefritidou a podobným klinickým obrazem jako u polyarteriitis nodosa (PAN) s postižením extrarenálních malých a středních arterií. Termín „mikroskopická polyangiitida" byl použit a vyčleněn od klasické PAN ve zvláštní jednotku v roce 1990 (37).
Davies s kolegy v roce 1982 poprvé prokázali přítomnost ANCA protilátek u 8 pacientů s nekrotizující pauci-imunní glomerulonefritidou (9). V roce 1985 van der Woudle s kolegy popsali asociace mezi ANCA protilátkami a třemi vaskulitidami: Wegenerovou granulomatózou, mikroskopickou polyangiitidou a Churgův-Straussové syndromem - tzv. ANCA asociované vaskulitidy (9). V letech 1988-1989 byly popsány dva subtypy protilátek: c-ANCA a p-ANCA a v roce 1990 pak další subtyp, tzv. a-ANCA.

2. Obecná charakteristika vaskulitid

2.1 Klasifikace vaskulitid
Klasifikace vaskulitid je složitý problém, neboť jejich příčina je většinou neznámá a klinické obrazy se mohou překrývat. V průběhu 2. poloviny 20. století bylo několik pokusů o dosažení standardizací definicí i klasifikačních kritérií vaskulitid. Vaskulitidy dělíme dle příčiny na primární (idiopatické), jejichž příčina není známá, a sekundární, které provázejí jiná známá onemocnění (infekce, nádory, některá systémová onemocnění pojiva jako revmatoidní artritida, systémový lupus erythematodes, systémová sklerodermie, dětská dermatomyozitida, polékové vaskulitidy) (6).
V současné době se užívá klasifikace systémových vaskulitid podle American College of Rheumatology (ACR), která byla publikována v roce 1990, nebo její modifikace podle Chapel Hill Konference Konsensus (CHCC) od roku 1994.
Dle ACR klasifikačních kritérií se rozlišuje 7 různých vaskulitid: polyarteriitis nodosa, syndrom Churgův-Straussové, Wegenerova granulomatóza, Henochova-Schönleinova purpura, hypersenzitivní vaskulitida, obrovskobuněčná arteriitida, Takayasuova arteriitida. V osnově této klasifikaci je klinicko-histopatologický obraz.
Dle CHCC klasifikačních kritérií se rozlišuje 10 různých syndromů (3, 8, 11, 27) - viz tabulka.

Třídění dle převážného postižení cév Klinické jednotky
vaskulitida s převážným postižením velkých cév Obrovskobuněčná arteriitida
Takayasuova arteriitida
Izolovaná angiitida CNS
vaskulitida s převážným postižením středních cév Polyarteriitis nodosa klasická (PAN)
Kawasakiho onemocnění
vaskulitida s převážným postižením malých cév Wegenerova granulomatóza (WG)
Syndrom Churgův-Straussové (CSS)
Mikroskopická polyangiitida (MPA)
Henochova-Schönleinova purpura
Esenciální smíšená kryoglobulinemie
Kožní leukocytoklastická vaskulitida

V osnově této klasifikace je histopatologický obraz a velikost postižených cév. Rozdělení systémových vaskulitid podle postižení cév různého kalibru navíc není přesné. U některých vaskulitid dochází v tomto směru k překryvu, například u obrovskobuněčné a Takayasuovy arteriitidy jsou postiženy cévy velkého, středního a malého kalibru. U WG, CSS, PAN jsou postižené střední a malé cévy.
Ani klasifikační kritéria dle ACR, ani dle CHCC nezahrnují ANCA protilátky ke třídění vaskulitid.

2.2 ANCA asociované vaskulitidy (AAV)
ANCA-pozitivní vaskulitidy řadíme mezi vaskulitidy malých tepen, které jsou charakterizovány přítomností jen minimálních depozit v cévní stěně (pauciimunní vaskulitidy) a protilátkami proti cytoplazmě neutrofilních leukocytů (Anti Neutrophil Cytoplasmic Antibodies - ANCA) (15). Historicky se ANCA-pozitivní vaskulitidy dělí na tři hlavní klinickopatologické jednotky:
- Wegenerova granulomatóza (WG)
- Mikroskopická polyangiitida (MPA)
- Syndrom Churgův-Straussové (CSS) (12)
U nemocných s izolovaným postižením ledvin hovoříme o pauciimunní nekrotizující glomerulonefritidě se srpky.
Histologicky jsou ANCA-pozitivní vaskulitidy charakterizovány zejména nekrotizující vaskulitidou (v ledvinách fokálně segmentální nekrotizující glomerulonefritida se srpky), u WG i CSS jsou navíc přítomny nekrotizující granulomy.
Vedle „klasických" jednotek vaskulitid nutno počítat s neúplně vyjádřenými klinickými jednotkami, s abortivními (frustními) formami, u nichž se průběh vaskulitid zastaví na určitém stupni. Na něm může zůstat trvale nebo progredovat do plně vyjádřeného klinického obrazu (generalizace). Jako příklady abortivních forem jsou uváděny např. monosymptomatická WG, prezentující se subglotickou stenózou trachey a pozitivním nálezem ANCA v krvi. Dalším příkladem je rychle progredující glomerulonefritida s nálezem c-ANCA. Za frustní formu WG je považován také tzv. pulmorenální syndrom. Skládá se z limitovaného postižení ledvin (může jít i o nekrotizující srpkovitou glomerulonefritidu s maligním průběhem) a z tzv. idiopatického alveolárního syndromu (alveolární kapilaritida s hemoptýzou).

3. Epidemiologie primárních systémových vaskulitid/ANCA
asociovaných vaskulitid

Epidemiologická fakta o primárních systémových vaskulitidách a ANCA asociovaných vaskulitidách (PSV/AAV) jsou nedostačující.
Většina dat o incidenci a prevalenci primárních systémových vaskulitid jsou ze studií z Velké Británie, Francie, Německa, Norska, Švédska (11, 18). Incidence primárních systémových vaskulitid (PSV) je přibližně 10-20 na 1 milion obyvatel. Dle dat získaných z 15leté prospektivní studie o incidenci PSV na velké populaci v Norfolku ve Velké Británii celková incidence AAV mezi lety 1989-2003 je 19,6 na 1 milion, incidence WG je 10,2 na 1 milion obyvatel, u MPA je 5,8 na 1 milion, u CSS 4,2 na 1 milion (18).
ANCA asociované vaskulitidy se převážně vyskytují v dospělosti ve středním věku, nepatrně více u mužů (poměr muži : ženy je 1,5 : 1,0). V absolutních počtech u mužů je výskyt 23,5/1 milion a u žen 16,4/1 milion obyvatel (11). S věkem se roční incidence zvyšuje s pikem atak ve věku 65-74 let, kdy se incidence srovná u mužů i žen (11, 18, 38). Udávaná incidence ANCA asociovaných vaskulitid u pacientů ve věku 65-74 let je 52,9/1 milion obyvatel. Věk a renální postižení jsou často citovanými negativními prognostickými faktory (15). MPA má tendenci častěji postihovat starší skupinu populace než WG (15). V dětství se AAV vyskytují vzácně.
Zajímavá je studie z multietnické oblasti ve Francii o prevalenci primárních systémových vaskulitid. U Evropanů je prevalence primárních systémových vaskulitid 104,7 na milion obyvatel a u neevropanů (Afrika, Asie, karibská oblast) je 52,5 na 1 milion. Procentuálně vysoká prevalence u neevropanů je v případě MPA (25 %) a CSS (38 %) oproti WG - 14 % (18).

3.1 Genetické faktory AAV
O genetické osnově AAV je známo málo, protože je těžké najít dostatečný počet účastníků pro genetické studie (34).
Opakovaný nález WG u sourozenců naznačuje genetickou predispozici k tomuto onemocnění, která by mohla souviset s vazbou k některým HLA antigenům II. třídy (HLA DR2 a v menší míře HLA DR3). Také je popsána asociace s častějším výskytem deficience alfa-1-antitrypsinu (6).
Ze studií provedených v Japonsku vyplývá signifikantní asociace HLA DR1 B1 *0901 s MPA i MPO-ANCA pozitivními vaskulitidami. V dalších studiích u japonských pacientů byla prokázána signifikantní asociace s DQ B1 *0303 (17, 18).
V těchto studiích je také uvedeno, že DR B1 *0901 a DQ B1 *0303 haplotyp je primárním genetickým rizikovým faktorem u MPA v HLA regionu v Japonsku.

4. Etiopatogeneze primárních systémových vaskulitid/ANCA
asociovaných vaskulitid

4.1 Etiologie PSV/AAV
Etiologie primárních systémových vaskulitid není známá.
Infekce může být považována za jeden z mnohých faktorů vzniku vaskulitid, a to zejména chronické plicní infekce. Může být asociace hepatitidy B, C a HIV infekce s vývojem vaskulitid, zvláště hepatitida C je často asociována s kryoglobulinemickou purpurou. Převládání (predominance) postižení respiračního systému u WG vedla Duna a ost. zkoumat inhalační agens u tohoto onemocnění.
WG se často vyskytuje v severních zemích a incidence MPA je vyšší v jižních státech. Sezonní variabilita u ANCA asociovaných vaskulitid se zimními piky atak nemoci byla popsána ve studiích ve Švédsku a USA a podporuje infekční spoušťový mechanismus (3). Patnáctiletý přehled odhalil nesignifikantní cykličnost nebo sezonní kolísání a také nesignifikantní piky AAV v průběhu epidemií influenzy a mykoplazmových či chlamydiových infekcí (3).
Primární systémové vaskulitidy mohou být asociovány s expozicí oxidu křemičitého. Ve studiích z Norfolku (Velká Británie) byla detekována signifikantní asociace s expozicí oxidu křemičitému u 75 případů PSV (47 WG, 12 MPA, 16 CSS) ve srovnání s kontrolní skupinou (3).
Pail a ost. popsali signifikantní asociace mezi expozicí uhlovodíkům obsaženým v barvách a lepidlech u mužů s MPA a u pacientů s WG (3).
V literatuře lze najít mnoho sdělení o léky indukovaných vaskulitidách.
Častá je asociace mezi léky a ANCA asociovanými vaskulitidami (propylthiouracil, hydralazine, allopurinol). Většina léky indukovaných vaskulitid je asociována s vysokým titrem MPO-ANCA (3). Je popisována asociace léčby inhibitory leukotrienů včetně zafirlukastu a montelukastu s atakou CSS (3, 12, 37).
Primární systémové vaskulitidy se mohou manifestovat ve vazbě s myeloproliferativními onemocněními a méně často i se solidními nádory. Kožní leukocytoklastická vaskulitida může být asociována s hematologickou malignitou. Karcinom ledvin může být asociován s WG a také může urychlit ataku WG. U 5 % pacientů s primárními systémovými vaskulitidami byla potvrzena souvislost s malignitami (25).

4.2 Patogeneze PSV/AAV
Většina současných výzkumníků uznává tři možné mechanismy vzniku vaskulitid:
1. přímé škodlivé působení agens,
2. postižení v procesu cíleném proti specifickým komponentám cévní stěny,
3. postižení v důsledku zánětlivého procesu primárně necíleného proti složkám cévní stěny (6).
1. Do první skupiny patří vaskulitidy jako následek řady infekčních onemocnění.
2. Protilátky proti bazálním membránám mohou způsobit kapilaritidu plic i glomerulů ledvin. Protilátky proti endoteliálním buňkám byly zjištěny u SLE, RA, progresivní systémové sklerózy a WG. Tyto protilátky mohou zvyšovat cytotoxický potenciál leukocytů proti endoteliálním buňkám a právě tak buněčnou toxicitu závislou na protilátkách. Antiendoteliální protilátky (AECA) u dětí s Kawasakiho syndromem a také s klasickým typem polyarteriitis nodosa mohou vyvolat lýzu takto stimulovaných endoteliálních buněk.
3. Pro postižení v důsledku zánětlivého procesu primárně necíleného proti složkám cévní stěny existují zatím nejlepší důkazy. Při nadbytku antigenu vznikají malé imunokomplexy, ty však špatně váží složky komplementu a jsou odstraňovány mononukleárním fagocytárním systémem pomalu. Komplexy se mohou tvořit tak rychle, že buňky monocyto-makrofágového systému a receptory komplementu na erytrocytech jsou brzy plně saturovány a jejich funkce na povrchu buněk je narušena, což vede k přetrvávání imunokomplexů v oběhu a následnému ukládání ve tkáních (6).
Významná role se také připisuje protilátkám proti cytoplazmě neutrofilních leukocytů (ANCA). Tyto protilátky jsou schopné stimulovat neutrofily k produkci kyslíkových radikálů a sekreci lysozomálních enzymů, které vedou k poškození okolní tkáně. U tohoto patogenetického typu imunokomplexy ve tkáních buď zcela chybí, nebo se vyskytují v malém množství (tzv. pauciimunní typ).
Dalším faktorem hrajícím určitou roli v rozvoji vaskulitid je von Willebrandův faktor. Při poškození endotelu se může ve zvýšené míře uvolňovat do plazmy, a jeho hladina tak ukazuje na rozsah poškození cév. Plazmatické a sérové koncentrace byly stanoveny u nemocných s různými typy nekrotizujících vaskulitid - PAN, obrovskobuněčnou arteriitidou, revmatickou polymyalgií, WG, TA, Behcetovou nemocí a také u jiných difuzních onemocnění pojiva (RA, SLE, systémová skleróza).
Zatímco zmíněné mechanismy mohou skutečně působit u některých syndromů, existuje dosud málo přímých důkazů o patogenezi většiny vaskulitid, které by vysvětlovaly mimořádnou variabilitu jejich zvláštních klinických a histologických obrazů. Příkladem může být CSS, který vídáme u chronických eozinofilních syndromů a je charakterizován především extravaskulárními granulomy. WG má obraz klasické granulomatózní vaskulitidy, ale není jasné, proč zánětlivý proces u tohoto onemocnění postihuje horní část respiračního traktu (6).

5. Diagnostika primárních systémových vaskulitid/ANCA
asociovaných vaskulitid

5.1 Klinický obraz PSV/AAV
Klinický obraz PSV/AAV je různorodý (je předmětem dalšího sdělení). Vaskulitidy mohou probíhat benigně, ale nezřídka jde o smrtelná onemocnění. Závažnost nezávisí jen na typu vaskulitidy, ale i na druhu a počtu postižených orgánů. Mohou po měsíce i roky probíhat pod obrazem povšechné symptomatologie, bez příznaků pro vaskulitidy typických. Průběh může být kontinuální do stadia generalizace, dokonce i fulminantní. Na druhé straně mohou vznikat období remisí.
Vaskulitidy se zpočátku projevují obvykle povšechnou symptomatologií, a to teplotami, adynamií, nočními poty, úbytkem tělesné hmotnosti. Časté jsou také artralgie, mono- i polyartritidy, myalgie, myozitidy. Ve fázi progrese, ev. generalizace, mohou PSV/AAV postihovat různé orgány v různém rozsahu. Tomu odpovídá jejich pestrá symptomatologie. Symptomy možno do značné míry rozdělit podle velikosti postižených cév:
1. malé cévy: episkleritida, hluchota, závratě, hemoptýza, hematurie, mono- či polyneuritida, ložisková encefalitida, palpabilní purpura, nekrózy nehtových lůžek, perimyokarditida, abdominální purpura,
2. cévy středního kalibru: infarkty srdeční, mozkové, ledvin, střev, končetin, krvácení z ruptur mikroaneuryzmat, ev. další,
3. velké cévy: stenózy (např. syndrom oblouku aorty, steal syndrom, aneuryzma dissecans).

5.2 Vyšetřovací metody
5.2.1 Základní laboratorní vyšetření

Základní laboratorní vyšetření v diagnostice nekrotizujících vaskulitid většinou slouží spíše ke sledování aktivity těchto onemocnění. Z reaktantů akutní fáze bývá zvýšená sedimentace erytrocytů, a to středně zvýšená až vysoká (stovková). Citlivějším ukazatelem aktivity je CRP, méně alfa 1-antitrypsin a alfa 2-makroglobulin. Nalézáme ale i normální hodnoty reaktantů akutní fáze. V krevním obraze může být normochromní anemie, leukocytóza, trombocytóza. V diferenciálu bývají u některých typů vaskulitid (např. CSS) zmnožené eozinofily. Kryoglobuliny jsou prokazatelné přibližně ve 20-30 % případů. Močový nález (erytrocyturie a proteinurie) signalizuje ledvinové postižení, a proto je v tomto případě nutno doplnit vyšetření kvantitativní proteinurie a močového sedimentu v podobě Hamburgerova či Addisova sedimentu a také clearance kreatininu.
V imunologickém vyšetření bývají u primárních vaskulitid malých cév přítomné zvýšené hladiny imunoglobulinů, a to IgA, IgE, v menším procentu případu i RF. Většina imunologických testů jen odráží aktivitu onemocnění, nemá diagnostický význam, ale je vhodné je provést k vyloučení jiných difuzních onemocnění pojiva. Složitější je otázka hladiny komplementu a jeho složek (hladina komplementu může být normální, zvýšená nebo i snížená). Pokles komponent komplementu spolu s reaktanty akutní fáze a vzestupem ANCA svědčí pro aktivitu vaskulitid.
Při podezření na vaskulitidu je vhodné vyšetření sérologie hepatitid B, C. Australský antigen má určitý význam pro diagnózu PAN.

5.2.2 ANCA-protilátky
U ANCA asociovaných vaskulitid se vyskytují protilátky proti cytoplazmě neutrofilních leukocytů. Rozeznáváme 3 subtypy protilátek:
c-ANCA (cytoplazmatické) - autoprotilátky vytvářející nerovnoměrnou fluorescenci cytoplazmy neutrofilních leukocytů a některých monocytů při použití nepřímé imunofluorescenční techniky.
p-ANCA (perinukleární) autoprotilátky fluoreskující v nepříliš širokém pruhu kolem jádra.
a-ANCA (atypické) - charakterizované difuzní atypickou cytoplazmatickou fluorescencí (13).
Základním způsobem detekce ANCA je metoda nepřímé imunofluorescence na izolovaných lidských neutrofilních leukocytech zdravého dárce, jistější je však užití purifikovaných antigenů na systému ELISA. Metody stanovení ANCA jsou standardizovány ve velkých multicentrických studiích.
ELISA metodou lze určit 7 specifických antigenů ANCA:
- myeloperoxidáza - MPO
- proteináza 3 - PR3
- laktoferin - LF
- human leukocyte elastase - HLE
- azurocidin - AZU
- cathepsin G - CG
- bactericidal/permeability - růstový protein - BPI
Klinický význam u vaskulitid malých cév mají ANCA se specifitou proti PR3 (proteináze 3) a MPO (myeloperoxidáze) (33).
Enzymy se hromadí v granulech polymorfonukleárních neutrofilů i lysozomech monocytů. Za obraz c-ANCA jsou zodpovědné většinou protilátky proti proteináze 3 (PR3), které se asociují především s WG. Za obraz p-ANCA jsou zodpovědné především protilátky proti myeloperoxidáze (MPO) a dalším enzymům, jako jsou elastáza, katepsin G, lysozym, alfa-enoláza. Tyto protilátky lze najít nejčastěji u MPA, ale také jsou přítomné ve variabilní frekvenci u chronických zánětů střeva, systémových onemocnění pojiva, infekcí.
ANCA jsou laboratorním ukazatelem systémových vaskulitid užitečným nejen ke stanovení diagnózy, ale i aktivity onemocnění a hodnocení účinnosti terapie (13, 24).
Specifita PR3-ANCA u vaskulitid malých cév je dost vysoká. C-ANCA v asociaci s PR3 je vysoce specifická (více než v 90 %) pro generalizovanou WG (13, 17). Úroveň PR3-ANCA kolísá v souvislosti s aktivitou onemocnění. MPA je asociována s pozitivním nálezem MPO-ANCA, vyskytuje se skoro u všech pacientů s renální limitovanou formou MPA, idiopatickou nekrotizující glomerulonefritidou se srpky. U MPO-ANCA pozitivních pacientů se vyskytuje postižení respiračního traktu granulomy a projevy extrarenální orgánové manifestace častěji než u pacientů s PR3-ANCA, a to nezávisle na diagnóze. PR3-ANCA i MPO-ANCA jsou senzitivními a specifickými markery idiopatických pauciimunních vaskulitid malých cév (17).
Rapidní zvýšení titrů ANCA nebo nový výskyt ANCA po „periodě negativity ANCA" může být predikátorem relapsu onemocnění (33). ANCA mohou být negativní u lokální formy WG a také u CSS, MPA. ANCA bez specifity PR3 nebo MPO se mohou vyskytovat u SLE, RA, juvenilní idiopatické artritidy, ulcerózní kolitidy, infekcí. Vysoké titry MPO-ANCA jsou asociované s léky-indukovanými vaskulitidami. (13).

5.2.3 Jiné vyšetřovací metody vaskulitid
Mezi další vyšetření systémových vaskulitid patří RTG hrudníku (můžeme prokázat plicní infiltráty), CT/HRCT hrudníku, bronchoskopie při pozitivním nálezu na RTG hrudníku. EKG, echokardiografie, sonografie břicha (můžeme zjistit především postižení ledvin a pankreatu), MR pomůže odhalit postižení kraniálních cév, angiografie cév velkého a středního kalibru (průkaz mikroaneuryzmat).
Při podezření na PSV/AAV dle klinického obrazu nutno doplnit ORL, oční, kožní, neurolog. vyšetření, ev. vyšetření mozkomíšního moku, EMG.

5.2.4 Histologické/imunohistologické vyšetření vaskulitid
Diagnózu vaskulitidy definitivně může potvrdit jen cílená biopsie (necílená má jen 30% výtěžnost). Renální biopsie může být přínosná u všech nemocných se suspektním nebo diagnostikovaným systémovým onemocněním, kteří mají mikroskopickou hematurii, ev. v kombinaci s i jen malou proteinurií. Neměla by být odkládána zejména u nemocných, u kterých dochází k progresivnímu poklesu glomerulární filtrace vzhledem k vysoké pravděpodobnosti nálezu rychle progredující glomerulonefritidy.
Imunohistochemické vyšetření biopticky odebraného vzorku pomůže určení typu vaskulitidy: imunokomplexová nebo pauciimunní.

6. Prognóza ANCA-pozitivních vaskulitid

Neléčená ANCA pozitivní vaskulitida je smrtelné onemocnění. Pacienty ohrožuje na životě zejména masivní alveolární krvácení, infekční komplikace, selhání ledvin, méně často srdeční selhání či perforace střeva. Současná kombinovaná léčba glukokortikoidy a cyklofosfamidem je vysoce účinná, zabrání vývoji život ohrožujících komplikací. Prognóza je výrazně lepší u nemocných zachycených v časnější fázi onemocnění, dlouhodobá prognóza renálních funkcí závisí zejména na hladině sérového kreatininu v době diagnózy (36).
K dalšímu zlepšení prognózy by mohlo přispět zlepšení a urychlení diagnostiky (statimové vyšetření ANCA do 24 hodin, urychlené provedení biopsie a dostupnost předběžného hodnocení nálezu do 24 hodin).

7. Léčba ANCA asociovaných vaskulitid

Léčbu ANCA asociovaných vaskulitid lze rozdělit na léčbu indukční, jejímž cílem je navodit remisi onemocnění, a léčbu udržovací, jejímž cílem je remisi udržet, resp. předejít vzniku relapsů onemocnění.
Standardní indukční léčbou ANCA-pozitivní vaskulitidy je kombinace vysokých dávek glukokortikoidů s úvodními pulzy metylprednisolonu a perorálním či pulzním cyklofosfamidem (6, 22). Z glukokortikoidů je nejčastěji podáván prednison ve vstupní dávce 1 mg/kg/den, která je postupně snižována. Léčba cyklofosfamidem (CFA) je buď kontinuální perorální (vstupní dávka obvykle 2 mg/kg/den po dobu 3-6 měsíců), nebo pulzní (CFA v dávce 10 mg/kg v úvodu v intravenózních pulzech v 3-4týdenních intervalech po dobu 3-6 měsíců, obvykle současně s pulzy metylprednizolonu v dávce 125-250 mg) (36). U většiny pacientů se vyvine při indukční léčbě remise onemocnění do 3 měsíců od zahájení léčby, u části nemocných je však nutné léčbu o několik týdnů až měsíců prodloužit. U nemocných v remisi (ale nejdříve po 3 měsících léčby) je možno přejít na léčbu udržovací, nejčastěji podávání prednisonu v dále se snižující dávce (5-10 mg), perorální CFA je obvykle v udržovací fázi nahrazen azathioprinem (2 mg/kg/den). V pulzech CFA se obvykle pokračuje i v udržovací fázi, intervaly mezi pulzy se však prodlužují na 6 týdnů až 3 měsíce.
Pacienti s vysokou koncentrací ANCA protilátek v séru a s projevy renálního selhávání, vyžadujícími dialýzu, jsou indikováni k provedení plazmaferézy. U pacientů léčených plazmaferézou je větší šance obnovy na dialýze nezávislé renální funkce (asi 75 %) než u pacientů léčených jen CFA a glukokortikoidy (36).
Rezistence na léčbu kortikosteroidy a CFA je u ANCA pozitivních vaskulitid poměrně vzácná (méně než 10 %). U těchto nemocných mohou být s úspěchem použity některé alternativní postupy, například léčba vysokými dávkami intravenózních imunoglobulinů (dávka 2 g/kg váhy rozdělené do 2-5 dnů. Podání se opakuje každých 4 až 6 týdnů) (6, 36).
Imunoglobuliny jsou účinné v navození remise, relapsy jsou však časté, rizikem může být zhoršení renální funkce v důsledku osmotického efektu imunoglobulinů.
K dalším možnostem patří např. podání protilátek proti TNF-alfa (Infliximabu), nebo solubilního receptoru pro TNF alfa (Etanerceptu). U pacientů s refrakterním a opakovaně relabujícím onemocněním s ohrožením vitálně důležitých orgánů může být řešením také imunoablace s autologní transplantací kostní dřeně.
U pacientů s limitovanou vaskulitidou bez postižení ledvin je v některých případech možné nahradit v indukční léčbě CFA metotrexátem v dávce ca 20 mg týdně. MTX může zřejmě navodit remisi u 70 % nemocných, relapsy jsou však časté (ve více než 50 %). V udržovací léčbě lze použít místo azathioprinu mykofenolát mofetil nebo cyklosporin.

8. Wegenerova granulomatóza

Wegenerova granulomatóza je nekrotizující vaskulitida, která se projevuje postižením dýchacího ústrojí s tvorbou granulomů a glomerulonefritidou. První popis onemocnění je z r. 1931 (Heinz Kliner) a podrobněji bylo toto onemocnění popsáno F. Wegenerem v průběhu 30. let 20. století. Vyskytuje se v kterémkoliv věku, nejčastěji mezi 50.-60. rokem života, postihuje častěji muže, poměr muži : ženy je 1,3 : 1 (6). Incidence WG je 8,5/1 milion obyvatel. Prevalence se odhaduje 23,7-30/1 milion obyvatel (21, 29).
V roce 1990 ACR vypracovala klasifikační kritéria Wegenerovy granulomatózy. Tato kritéria jsou:
- zánět nosní nebo ústní sliznice, charakterizovaný vznikem vředu nebo hnisavým či krvavým výpotkem z nosu,
- přítomnost abnormalit na RTG hrudníku: uzly, fixní okrouhlé infiltráty nebo dutiny,
- glomerulární mikroskopická hematurie nebo nález erytrocytárních válců v sedimentu,
- granulomatózní zánět intra-, peri- či extravaskulárně, prokázaný biopticky.
Přítomnost alespoň 2 ze 4 kritérií potvrzuje diagnózu WG se senzitivitou 88,2 % a specifitou 92 % (6, 20).
Etiopatogeneze
Etiologie je neznámá. Patofyziologie WG není dosud objasněna. Proces začíná cévním poškozením a následnou nekrózou. V místě poškození se poté vytváří nekrotizující granulom. Není ani objasněno, která část imunitního systému je za rozvoj onemocnění zodpovědná. Přítomnost granulomatózního zánětu svědčí pro účast buněčné imunity. Naproti tomu přítomnost ANCA protilátek u většiny pacientů s WG by mohla svědčit pro autoimunitní onemocnění zprostředkované protilátkami. C-ANCA jsou namířené proti serinové proteináze PR3 a jsou důkazy pro to, že některými svými účinky se přímo podílejí na patogenezi onemocnění (5). V patogenezi WG se pravděpodobně účastní i TNF alfa (23).
Opakovaný popis WG u sourozenců naznačuje genetickou predispozici k onemocnění, která by mohla souviset také s asociací s některými HLA antigeny (DR2, DR3) (6).
Klinický obraz
Podle Evropské skupiny pro studium vaskulitid (EUVAS) rozlišujeme 3 klinické formy WG:
- Lokalizovaná forma - s postižením horních a/nebo dolních dýchacích cest. Toto stadium může trvat měsíce až roky. Klinické známky vaskulitidy v tomto období chybí. Zánětlivým procesem může být postižen celý horní dýchací trakt. I u těchto pacientů dojde v 80 % k rozvoji renálního postižení.
- Časná systémová forma.
- Generalizovaná forma.
Jako i u jiných vaskulitid jsou časté nespecifické příznaky: únava, váhový úbytek, teploty. Typickým obrazem u WG je však postižení horních i dolních dýchacích cest.
Postižení horních dýchacích cest se vyskytuje u více než 90 % nemocných a projevuje se různými symptomy: chronickou rýmou, chronickou sinusitidou, epistaxí. Časté jsou recidivující záněty středouší a převodní porucha sluchu. Možné je i postižení laryngu, trachey, procesus mastoideus. Může dojít k nekrotickým změnám na sliznicích, k perforacím, vzniku sedlovitého nosu (v důsledku destrukce nosních chrupavek), subglotické stenóze trachey, ztrátě sluchu, hyperplazii dásní (6, 28). V této fázi onemocnění může diagnózu WG stanovit za pomoci histologického vyšetření otorinolaryngolog. Onemocnění se může v tomto stadiu zastavit. Pak se označuje jako abortivní (limitovaná) forma WG. Většinou však progreduje do fáze generalizace.
Dolní dýchací cesty jsou rovněž postižené ve více než 90 % případů. Postižení se projevuje kašlem, hemoptýzou, bolestmi na hrudi. Příčinou hemoptýzy může být vznik granulomů v průduškách nebo krvácení do alveolů. Granulomy se mohou provalit do pleurální dutiny a vyvolat ventilový pneumotorax. Postižení plic u WG je závažné i z hlediska prognózy dalšího vývoje onemocnění.
Postižení ledvin je časté, ale nepatří většinou mezi úvodní symptomy onemocnění. Obvykle se vyskytuje mikroskopická glomerulární erytrocyturie s jen malou nebo střední proteinurií nebo se vyskytují válce v močovém sedimentu. Pozdě zachycené onemocnění je charakterizované poklesem renálních funkcí, který může rychle progredovat, někdy i do dialyzačních hodnot.
Postižení dalších orgánů je méně časté, ale může jít o úvodní či jediný příznak onemocnění.
Postižení nervového systému je poměrně časté (25-50 %). Ve většině případů jde o postižení periferních nervů: mononeuritis multiplex, polyneuropatie. Méně časté jsou parézy hlavových nervů a přibližně u 10 % pacientů může být i postižení CNS (35).
Postižení GIT se může projevit průjmy, bolestmi břicha, krvácením do GIT, ulceracemi, které mohou vést k perforaci střeva.
Postižení srdce je vzácné, byla popsána perikarditida, dilatační kardiomyopatie, arytmie, změny chlopní připomínající infekční endokarditidu, také byly popsány ischemické změny s postižením intramurálních nebo epikardiálních koronárních arterií.
Oční postižení jsou pestrá: konjunktivitis, episkleritis, korneální vředy, retinální vaskulitida, exoftalmus v důsledku přítomnosti granulomatózních mas v orbitě retrobulbárně.
Také artralgie, myalgie, někdy i erozivní artritida mohou být součástí WG. Vzácně mohou být postižena játra, štítná žláza, dolní cesty močové.
Vyšetřovací metody
Z laboratorních nálezů u pacientů s WG v krevním obraze často zjišťujeme:
1) anemii - normocytární, normochromní, někdy i sideropenickou v důsledku opakovaných krvácení do GIT nebo alveolů,
2) leukocytózu se zvýšením neutrofilů a ev. mírným zvýšením eozinofilů,
3) trombocytemii.
Většinou se vyskytuje (ne vždy) zvýšená sedimentace erytrocytů, CRP, hypergamaglobulinemie (hlavně IgA), zvýšení CIK.
V moči dominuje erytrocyturie, může být mírná proteinurie a válce. Renální funkce mohou být alterovány.
WG je spojená s nálezem ANCA v plazmě, obvykle podtypu c-ANCA proti proteinkináze 3 (PR3), a to v iniciální fázi asi v 50 %, ve fázi generalizace kolem 90 %. Senzitivita těchto protilátek pro diagnózu WG je vysoká, specifita je nižší. Ale u limitovaných forem, včetně lokalizované, časné systémové formy nebo v neaktivní fázi je senzitivita 65-70 % (35).
C-ANCA jsou též prokazovány u pacientů s primárními glomerulonefritidami, zejména fokálními nekrotizujícími či sklerotizujícími. Vedle pomoci při určení diagnózy má titr ANCA zásadní význam pro hodnocení aktivity nemoci a určení agresivity terapie.
Na RTG snímku plic bývá charakteristické motýlovité zastření - infiltráty, které po terapii mohou rychle ustoupit (6, 28). Někdy se prokazují rozsáhlé granulomy s centrálním rozpadem, přesnější obraz poskytne HRCT nebo MR.
Histologie
Při renální biopsii se popisuje fokální až difuzní segmentální nekrotizující glomerulonefritida, v pokročilých případech s vysokým procentem epitelových (u čerstvých lézí) i vazivových (u starších změn) srpků (často více než 75 % postižených glomerulů). Někdy lze zachytit i vaskulitidu drobných cév. Výskyt granulomů v bioptickém vzorku je poměrně vzácný. Na rozdíl od většiny primárních systémových vaskulitid se v cévách zjistí jen malá nebo žádná depozita imunních komplexů (tzv. pauciimunní glomerulonefritida).
V histologickém obraze z biopsie dýchacích cest lze také prokázat drobné granulomy, někdy lze zjistit nekrózy se sekundární infekcí.
Diferenciální diagnóza
1) Goodpastureův syndrom (pulmorenální syndrom), u kterého je přítomno postižení ledvin i alveolární krvácení a také pozitivní protilátky proti glomerulární bazální membráně (anti-GBM). Rozlišení by mělo přinést imunofluorescenční vyšetření vzorků z renální biopsie, kde u Goodpastureova syndromu prokazujeme lineární depozici imunoglobulinů podél glomerulární bazální membrány, zatímco u WG je imunofluorescence chudá až negativní.
2) CSS - pro toto onemocnění je příznačné astma, krevní i orgánová eozinofilie a poměrně vzácný výskyt poškození ledvin.
3) U PAN je postižení plic podstatně méně časté než u WG, jsou postiženy cévy středního kalibru, nejsou přítomné granulomy, ANCA protilátky jsou negativní (někdy pozitivní spíše p-ANCA).
4) Některé primární formy glomerulonefritid.
5) Jiné granulomatózy, například sarkoidóza, při které nebývá postižení ledvin a granulomy nepodléhají nekróze.
Prognóza
Střední přežití neléčených pacientů s WG bylo jen 5 měsíců, úmrtnost do roka od stanovení diagnózy byla 80 % pacientů. Vysoké dávky glukokortikoidů byly schopny potlačit aktivitu onemocnění, ale střední přežití prodloužily pouze na 12,5 měsíců. Moderní imunosupresivní léčba prognózu zásadním způsobem zlepšila. Indukční léčba cyklofosfamidem a glukokortikoidy navodí remisi onemocnění ve více než 90 %. Rizikovými faktory zvyšujícími mortalitu jsou vyšší věk, plicní postižení, postižení ledvin, anemie a/nebo hypoalbuminemie. Onemocnění má značný sklon k relapsům, během 5 let relabuje až 50 % pacientů. U značné části dialyzovaných pacientů (dle různých studií až u 60 %) se podaří obnovit renální funkci.
Terapie
Posledních několik desítek let přineslo pokroky v léčbě WG. Současné léčebné režimy používají nejčastěji kombinaci glukokortikoidů s cyklofosfamidem (CFA). Aktivní onemocnění je třeba léčit agresivní indukční terapií, obvykle vysokými dávkami glukokortikoidů s úvodními pulzy metylprednizolonu a cyklofosfamidem (perorálním nebo pulzním) (6, 22). U pacientů, kteří jsou refrakterní k terapii nebo netolerují CFA, jsou terapeutické alternativy omezené. E. Benenson a ost. uvádí výsledky studií, kde byly použity vysoké dávky azathioprinu k navození remise u pacientů s aktivní WG i progresivní lupusovou nefritidou. Byl používán AZA v dávce 1 200-1 800 mg v infuzích, rychlostí 50 mg/hod. jednou za měsíc, lék byl dobře tolerován a navozená remise trvala 16-24 měsíců (7). Hlavním problémem je udržení remise s minimální toxicitou léčby. Podávání CFA je sice nejúčinnější udržovací léčbou a prevencí relapsu onemocnění, jeho hematotoxicita a onkogenní potenciál však vylučuje jeho dlouhodobé podávání. Většina autorů dnes doporučuje asi po roce podávání CFA přechod na azathioprin, který je méně účinný, ale také méně toxický. Ve studii CYCAZAREM bylo provedeno srovnání schopností CFA i AZA v udržení remise u pacientů s ANCA asociovanými vaskulitidami, včetně WG. AZA je méně toxický ve srovnání s CFA, ale vznik relapsu je v 50 % případů (23).
Jako prevence recidiv zánětů horních dýchacích cest (ale i v iniciální fázi WG, u lokalizovaných granulomatózních forem) se doporučuje dlouhodobá chemoprofylaxe, např. Biseptolem (6).
Evropská skupina pro studium vaskulitidy (EUVAS) provedla první a jedinou randomizovanou a kontrolovanou studii srovnání metotrexátu (MTX) v kombinaci s glukokortikoidy versus „zlatý standard": CFA v kombinaci s glukokortikoidy v léčbě WG. Po 6 měsících od začátku terapie došlo u pacientů, kteří užívali MTX, k remisi v 89,9 % případů, u pacientů, kteří užívali CFA, k remisi došlo v 93,5 %. V závěru této studie zaznělo, že MTX lze používat v dávce 20-25 mg týdně v kombinaci s glukokortikoidy k dosažení remise u WG s limitovanou formou, časnou systémovou formou, či u forem s život neohrožujícím orgánovým postižením (23, 30).
Alternativní léčbou je u nemocných s WG refrakterních na léčbu CFA podávání vysokých dávek intravenózních imunoglobulinů. V léčbě WG u pacientů s plicním krvácením a u pacientů se selháním ledvin vyžadujícím dialýzu v současné době je doporučována plazmaferéza navíc k léčbě steroidy a CFA (36).
U pacientů refrakterních na indukční léčbu se v posledních letech používá terapie cílená na blokádu TNF alfa pomocí monoklonálních protilátek (Infliximab) nebo pomocí solubilního receptoru pro TNF alfa (Etanercept). C. Mukhtyar a ost. uvádí výsledky otevřené pilotní studie s Etanerceptem, který se používal v dávce 25 mg subkutánně 2x týdně během 6 měsíců u 20 pacientů s WG. V průběhu terapie došlo u 80 % pacientů k remisi a poklesu BAVS-WG (Birmingham vaskulitis aktivity score for WG) z 3,6 na 0,6 během 6 měsíců (23). Etanercept byl také podáván v randomizované, placebem kontrolované studii WGET (23).
Jsou studie, ve kterých je sledován účinek Infliximabu u systémových vaskulitid, včetně WG. Používal se Infliximab v dávce 3 mg/kg i 5 mg/kg v infuzích 1-2x měsíčně. Ačkoli studie jsou malé počtem pacientů, dle jejich výsledků může Infliximab navodit remise u cca 81 % pacientů (23).
Také v léčbě WG se začíná v klinické praxi zkoušet použití monoklonální protilátky anti-CD20 (Rituximab). Keogh a ost. popsali výsledky léčby Rituximabem u 11 pacientů, z nich 10 mělo WG a 1 pacient byl MPA. Cílem studie bylo sledování role ANCA v patogenezi WG (31).
Z alternativních léků k udržení remise u pacientů s WG byl používán i Leflunomid. Metzler C. a ost. popsali výsledky pilotní studie, kde byla ověřena bezpečnost a efektivnost používání Leflunomidu u WG k udržení částečné nebo plné remise. Bylo prokázáno, že Leflunomid v kombinaci s malou dávkou prednisonu je bezpečný a efektivní k udržení částečné nebo plné remise (22).
Při monitorování léčby je hlavním vodítkem kromě CRP, FW zejména ANCA. Většinou je ukazatelem aktivity onemocnění pozitivita ANCA, ale ne všichni ANCA pozitivní pacienti musí mít relaps onemocnění, relaps však zpravidla předchází vzestup titru ANCA.

9. Mikroskopická polyangiitida/polyarteriitida

Mikroskopická polyangiitida (MPA) je systémová nekrotizující vaskulitida malých cév s fokální segmentální nekrotizující glomerulonefritidou bez tvorby granulomů v dýchacích cestách.
Již v roce 1948 Davson odlišil od klasické polyarteriitis nodosa mikroskopickou polyangiitidu, která vzhledem k postižení drobných cév vyvolává v ledvinách histologický obraz fokálně segmentální (nekrotizující) glomerulonefritidy a liší se od klasické PAN i prognózou. Zeek v 50. letech pojmenoval tuto zvláštní jednotku „Mikroskopická polyangiitis". Podobně jako u WG jde rovněž o nekrotizující vaskulitidu, nejsou však přítomny granulomy a postižení dýchacích cest je vzácné.
Onemocnění je vzácné, více postihuje muže, nejčastěji ve středním věku (mezi 40.-60. rokem). Incidence se odhaduje na 5/1 milion obyvatel. Prevalence onemocnění je uváděna kolem 25/1 milion obyvatel (6, 18, 21).
Etiologie není známá. Na vzniku se podílí genetické faktory, byl popsán častější výskyt HLA DR2 a méně častý výskyt HLA DR3. U disponovaných nemocných může být MPA indukována některými léky, zejména penicilaminem a hydralazinem. Sezonní variace výskytu onemocnění naznačují možnost asociace s infekčními (virovými) onemocněními, asociace s hepatitidou B však na rozdíl od PAN popsána nebyla.
Klasifikační kritéria PAN, která byla publikována v r. 1990, nepopsala rozdíl mezi PAN a MPA. Až v roce 1994 nomenklatura Chapel Hill odlišila PAN a MPA na podkladě velikosti postižení cév.
Klinický obraz:
Většina pacientů má systémové příznaky dlouho před diagnózou vaskulitidy. Iniciální symptomy jsou nespecifické (febrilie, váhový úbytek, artralgie, anorexie), vyskytují se u 60-75 % pacientů a mohou trvat několik měsíců před stanovením diagnózy. Větší doba trvání potíží do stanovení diagnózy je asociována s vysokou tendencí k relapsům (2). Interval mezi vznikem onemocnění a diagnózou může trvat u MPA až 24 měsíců a u PAN 17 měsíců (2). Falk a ost. uvádí, že v 94 % případů začátek onemocnění připomíná virózu a může trvat několik týdnů před klinickými projevy vaskulitidy nebo nefritidy (2, 19).
Hlavní manifestací MPA je postižení ledvin. Zpočátku jde o fokálně segmentální nekrotizující a sklerotizující glomerulonefritidu, která může přejít až do stadia maligní srpkovité formy s rychlou progresí (rychle progredující glomerulonefritida - RPGN). Bez terapie dochází k rychlému poklesu renálních funkcí. RPGN se projevuje mikroskopickou hematurií s malou proteinurií. Hypertenze je však vzácná - uvádí se u 20-30 % nemocných (6).
Zánět malých cév postihuje u MPA i další orgány a systémy. Postižení plicních (alveolárních) kapilár má za následek difuzní hemoragie v alveolech. Spolu s renálním postižením může vzniknout pulmorenální syndrom.
Plicní postižení se vyskytuje přibližně u 50 % nemocných, ve 12-30 % může být přítomna hemoptýza, která je závažným faktorem morbidity i mortality (6, 19). Horní cesty dýchací jsou postiženy v menší míře než u WG i CSS a na rozdíl od WG chybí granulomy. Někteří pacienti s postižením drobných plicních tepen mají klinické, rentgenové a funkční příznaky imitující idiopatickou plicní fibrózu.
Kožní léze (palpabilní purpura) se vyskytují ve 44-58 % (6, 19).
GIT postižení se projevuje bolestmi břicha, někdy krvácením do GIT. Ischemická ulcerace, enterorhagie, perforace střev nebo akutní pankreatitida jsou vzácné závažné komplikace MPA.
Muskuloskeletální postižení (myalgie, artralgie/artritidy) se vyskytuje v 60-72 % (19).
Periferní neuropatie se vyskytuje asi ve 14-36 %, je ale spíše charakteristická pro PAN. Chybění granulomů je zásadní rozdíl mezi MPA a WG. MPA je někdy označována jako morbus Wegener bez granulomatózy.
Laboratorní nálezy:
V laboratoři pozorujeme zvýšení hodnot reaktantů akutní fáze. V moči bývá přítomna mikroskopická hematurie, malá nebo střední proteinurie. Renální insuficience je přítomna u většiny pacientů.
Asi u 50-75 % nemocných s MPA se prokáže p-ANCA (subtyp MPO), méně často se vyskytují protilátky proti PR3. Titr koreluje s aktivitou onemocnění (6, 26).
Histologie:
Pro MPA typickým histologickým nálezem je fokálně segmentální nekrotizující glomerulonefritida s různým zastoupením srpků v různých fázích vývoje, někdy v takovém množství, že jsme oprávněni diagnostikovat rychle progredující glomerulonefritidu (více než 75 % srpků). V postižených cévách nalézáme jen malý nebo žádný obsah imunodepozit (pauciimunní typ). Histologicky je postižení ledvin identické jako u WG, nikdy nejsou přítomny granulomy. Diagnóza se opírá o typický histologický nález v ledvinách a postižení ještě alespoň jednoho dalšího orgánu a také o nepřítomnost granulomů.
Diferenciální diagnóza
1) Rozlišení tzv. „idiopatické fokálně segmentální nekrotizující glomerulonefritidy" je často nejisté. Mnoho autorů se přiklání k názoru, že tzv. idiopatická fokální nekrotizující glomerulonefritida s tvorbou srpků a chudou imunofluorescencí představuje orgánově limitovanou formu této vaskulitidy (postižení jiných orgánů navíc může být asymptomatické).
2) Od WG se MPA liší nepřítomností granulomů.
3) Klasická polyarteriitis nodosa se projevuje postižením cév středního kalibru a v histologickém obraze jsou přítomny infarkty ledvin a nepřítomna fokální segmentální nekrotizující GN.
Prognóza:
Uvádí se pětileté přežití kolem 60 % případů. Prognóza nemocných závisí na úrovni renální funkce v době diagnózy, nejvyšší mortalitu (okolo 50 %) mají nemocní, kteří již na začátku vyžadují dialyzační léčení. Horší prognózu také mají starší pacienti. Relaps onemocnění se může objevit kdykoli, často při snížení či vysazení medikace. Příčinou úmrtí je nekontrolovaná aktivita nemoci, často plicní komplikace (krvácení do plic, pneumonie).
Terapie:
Léčba u MPA i WG se neliší. Používá se kombinace steroidů i CFA (perorální nebo pulzní). Použití plazmaferézy zlepšuje prognózu nemocných, u kterých se onemocnění manifestuje rychle progredující glomerulonefritidou se selháním ledvin a pacienti vyžadují léčbu dialýzou.
Léčba musí být dlouhodobá, remise je udržována nízkou dávkou steroidů a ev. AZA, někteří nemocní vyžadují k udržení remise dlouhodobé podávání CFA.

10. Churgův-Straussové syndrom

Churgův-Straussové syndrom (CSS) - je nekrotizující vaskulitida s extravaskulárními nekrotizujícími granulomy různého stadia a s eozinofilními infiltráty ve stěně cév a v perivaskulární tkáni.
CSS byl jako patologická jednotka poprvé popsán v roce 1951 Churgem a Straussovou, kteří jej charakterizovali jako granulomatózní variantu nodózní polyarteriitidy (6). Jako přesně vymezená klinická jednotka byl CSS definován až v r. 1984 Lanhamem, který stanovil následující kritéria:
- systémová nekrotizující vaskulitida cév malého kalibru postihující jeden či více mimoplicních orgánů,
- současná přítomnost asthma bronchiale,
- eozinofilie vyšší než 1,5 x 109/l.
CSS se vyskytuje mezi 14.-75. rokem (průměrný věk je 50 let). Incidence CSS se odhaduje 1,3-6,8/1 milion a prevalence dosahuje 10,7-13/1 milion obyvatel (32).
V roce 1990 ACR vypracovala klasifikační kritéria CSS:
- astma,
- eozinofilie (více než 10 % v diferenciálu),
- mono- nebo polyneuropatie (rozvoj menoneuropatie i mnohočetné nebo polyneuropatie ve zřejmé souvislosti se systémovou vaskulitidou),
- prchavé plicní infiltráty (migrující nebo přechodné infiltráty na skiagramech hrudníku),
- postižení paranazálních dutin (akutní nebo chronická bolest nebo citlivost paranazálních dutin s RTG nálezem),
- nález eozinofilů extravaskulárně (biopsie zachycující tepny, arterioly nebo venuly s extravaskulární infiltrací eozinofily).
Při splnění nejméně 4 ze 6 kritérií se dosahuje senzitivita diagnózy 85 % a specifita 99,7 % (1, 6, 17). ACR kritéria jsou kritéria klasifikační, ne diagnostická (17).
Etiologie tohoto onemocnění je neznámá.
Několik studií prokázalo přímý patogenetický vliv eozinofilních infiltrátů v různých tkáních. Z eozinofilních granul se uvolňují proteiny, které mohou způsobovat tkáňové postižení. Granula obsahují eozinofilní peroxidázy, lysofosfolipázy, eozinofily produkovaný neurotoxin. Eozinofily mohou potencovat sekreci cytokinů, např. IL-1, IL-5. Přítomnost velkého množství eozinofilů v cévách i tkáních spolu s uvolněním toxických proteinů (například eozinofily produkovaný neurotoxin, hlavní bazický protein) hraje přímou roli v patogenezi CCS. Zvýšení počtu solubilních IL-2 receptorů a solubilního trombomodulinu se může vyskytovat u pacientů s CSS a je vysoce signifikantní pro pacienty s aktivitou onemocnění oproti pacientům v remisi. U CSS, jako i u jiných forem ANCA asociovaných vaskulitid, je prokázána patogenetická role a-PR3 i a-MPO (1, 17).
Klinický obraz se skládá ze tří částečně se překrývajících fází (1, 17):
1. fáze je prodromální stadium s astmatem a/nebo alergickou rinitidou s nosní polypózou nebo i bez ní, může trvat 3-8 let. Alergická rýma se v klinickém obraze vyskytuje v 70 % případů. Polovina pacientů má zlepšení astmatických epizod nebo remisi krátce před nebo po vzniku vaskulitidy (1). Dále jsou pozorovány opakované sinusitidy, nosní polypy, někdy také krvácení a purulentní výtok z nosu, výjimečně perforace nosní přepážky.
2. fáze je charakterizována eozinofilií v krvi (více než 10 % eozinofilů v diferenciálu) a ve tkáních. Asi v polovině případů vznikne tzv. Löfflerův syndrom - eozinofilní pneumonitida se skvrnitými, přechodnými infiltráty, nebo také eozinofilní gastroenteritida. Plicní infiltráty, prokázané na RTG hrudníku (více se vyskytují na periferii plic), jsou mnohočetné, asymetrické, uzlové, prchavého nebo migrujícího charakteru, bez vzniku dutin (v 37-77 % případů), může být přítomen pleurální výpotek (ve 29 % případů), který obsahuje značné množství eozinofilů (1). Vzácně může vzniknout život ohrožující alveolární hemoragie. Eozinofilní gastroenteritida se projevuje bolestmi břicha, dyspepsiemi, průjmy, často krvavými, mohou být i projevy náhlé příhody břišní, eozinofilní peritonitida, pankreatitida, cholecystitida.
3. fáze - v této fázi dochází k systémové vaskulitidě.
V méně než 20 % případů probíhají fáze současně.
Pacienti mají systémové příznaky: teplotu, váhový úbytek. U 20 % pacientů se vyskytují migrující polyartralgie. V 50-75 % případů je přítomna periferní neuropatie, typickým nálezem je mononeuritis multiplex. V 25 % se objevuje postižení CNS, projevující se parézami hlavových nervů, intrakraniálním krvácením, křečemi, ev. psychotickými stavy (1). Kožní postižení se projevuje ve 40-70 % případů a může být první manifestací onemocnění ve formě hmatné purpury bez trombocytopenie (1). Vzácně se vyskytují noduly na kalvě, trupu a končetinách. Histologicky se jedná o leukocytoklastickou vaskulitidu malých kožních cév.
Nejčastější příčinou úmrtí při CSS je postižení srdce. Popisovány jsou eozinofilní endomyokarditida, vaskulitida koronárních tepen, poškození srdečních chlopní, městnavé srdeční selhání, hypertenze a perikarditida (1).
Výjimečně se objevuje různé nespecifické poškození ledvinného parenchymu, projevující se například proteinurií, hypertenzí, mikroskopickou hematurií, glomerulonefritidou. Rozvoj těžší renální insuficience je mimořádně vzácný (1, 6). Dle Lanhama a ost. je výskyt renálního postižení u CSS v 10 %, dle Sinico a ost. ve 26,9 % (17).
Laboratorní nálezy:
U aktivního onemocnění bývá zvýšena sedimentace erytrocytů, anemie, leukocytóza, eozinofilie, počet trombocytů se nemění. Počet eozinofilů v periferní krvi přesahuje 1,5 x 109/l. Hladina eozinofilů kolísá a může se stát, že např. vlivem antiastmatické kortikosteroidní léčby je tento marker maskován. Někdy může být mírné zvýšení titrů RF a u některých nemocných byly vyšší sérové hladiny IgE, které v remisi klesají k normálním hodnotám. Typickým laboratorním nálezem je průkaz autoprotilátek ANCA, a to ve 40-70 % případů. Z toho v 67-70 % případů pozitivních ANCA jde o typ p-ANCA, c-ANCA se objevuje vzácně (1, 17, 32). Přítomnost ANCA protilátek u pacientů s CSS je asociována s nekrotizující glomerulonefritidou, purpurou, plicní hemoragií, mononeuritis multiplex. A naopak: kardiomyopatie, plicní infiltráty, nosní polypy a eozinofilní gastroenteritida jsou asociovány s nepřítomností ANCA (17).
Histologie:
U CSS jsou typickými nálezy:
- nekrotizující vaskulitida,
- extravaskulární nekrotizující granulomy.
Granulomy jsou lokalizovány v okolí malých tepen. Jejich centrum je složené z eozinofilů a obklopené makrofágy a epiteloidními obrovskými buňkami (1). Extravaskulární granulomy a fibrinoidní nekrózy nacházíme asi v 50 % případů.
Kožní léze jsou u CSS histologicky klasifikovány do 3 kategorií:
- extravaskulární granulomy,
- leukocytoklastická vaskulitida,
- kožní polyarteriitis nodosa.
První dvě kategorie jsou nejčastější. Výskyt popsaných lézí je patognomonický pro CSS, ale mohou se objevovat také u WG, PAN, SLE, RA a při některých hematologických i infekčních procesech (1).
Typickou renální lézí je fokální segmentální glomerulonefritida, někdy se srpky. Méně často se objevují mesangiálně proliferativní změny, glomerulární skleróza, eozinofilní intersticiální nefritida, extravaskulární granulomy i vaskulitida (1).
Diferenciální diagnóza:
Diferenciální diagnóza zahrnuje: hypereozinofilní syndrom (HES), chronickou eozinofilní pneumonii, jiné systémové vaskulitidy.
1) HES je také charakterizován alergií v anamnéze, kožním postižením (léze bývají odlišné), plicními infiltráty i eozinofilií. Na rozdíl od CSS eozinofilie u HES je refrakterní na steroidní terapii, v biopsii nejsou přítomny granulomy ani vaskulitida. Typickým nálezem u HES je například endomyokardiální fibróza, která není popisována u CSS.
2) Chronická eozinofilní pneumonie - více se vyskytuje u žen, jde pouze o plicní postižení, není asociována s vaskulitidou nebo granulomy.
U jiných vaskulitid může být stejné orgánové postižení i pozitivita ANCA, ale není přítomno astma, není eozinofilie.
3) U WG není přítomna eozinofilie nebo se vyskytuje v malém množství, typické je postižení horních cest dýchacích ve formě ulcerací, což je vzácné u CSS. Renální postižení u CSS může napodobovat WG nebo PAN, ale má více benigní průběh a skoro vždy reaguje na glukokortikoidy.
U PAN se také vyskytují eozinofilní infiltráty, jenom v menší intenzitě, velice vzácně jsou přítomny intravaskulární granulomy, typickým nálezem v biopsii je přítomnost mikroaneuryzmat.
U hypersenzitivní vaskulitidy jsou v biopsii přítomny eozinofilní infiltráty, ale limitované hlavně na kůži, často související s urtikarií, purpurou.
Prognóza:
Bez terapie glukokortikoidy je mortalita u CSS přibližně 50 % do 3 měsíců od stanovení diagnózy. Roční přežití je 90 %, pětileté přežití je ale jen 62 %. Sklon k relapsům je relativně malý. Většina pacientů dobře reaguje na glukokortikoidy a nevyžaduje cytotoxickou terapii. Remise je dosaženo u 81-92 % pacientů, z nichž u 26-28 % dojde k relapsu (přibližně 40 % relapsů se objeví v prvním roce).
Úmrtnost u léčených pacientů je pouze 3,1 %. Horší prognózu mají pacienti se srdečním postižením, s těžkým krvácením do GIT, provázeným perforací střeva, a pacienti s proteinurií větší než 1 g/24 hod.
Guillevin a ost. popsali faktory špatné prognózy i vysoké mortality u pacientů s PAN i CSS. Tyto faktory zahrnují: renální postižení, GIT postižení (perforace, hemoragie, pankreatitis), kardiomyopatie, CNS postižení, váhový úbytek více než 10 %, věk nad 50 let (1).
Nejčastější příčinou smrti v akutní fázi je infarkt myokardu a srdeční selhání.
Terapie:
Terapie je podobná jako u jiných systémových vaskulitid. Glukokortikoidy jsou dostačující jen u lehčích forem onemocnění. Iniciální dávka prednisonu je 1 mg/kg/den. U nejtěžších forem onemocnění s postižením ledvin se v úvodu léčby mohou podávat pulzy metylprednisolonu až do celkové dávky 3,0 g. Vysoké dávky glukokortikoidů se podávají během 1-2 měsíců do vymizení aktivity. Stejně jako u jiných systémových vaskulitid se dnes dává přednost kombinované imunosupresivní terapii. Ordinuje se cyklofosfamid v dávce 2,0 mg/kg/den nebo 750-1 000 mg/m2 v infuzích každé 3-4 týdny celkem v průběhu 6 měsíců s monitorací KO ve 2týdenních intervalech (1, 6).
Po zvládnutí aktivního onemocnění lze imunosupresivní léčbu pomalu vysadit. U perzistentních projevů je možné přidat azathioprin. U nejtěžších forem je nutno zvážit plazmaferézu, jejíž přínos není definitivně zhodnocen.
Efekt dalších léčebných postupů, například podávání intravenózních imunoglobulinů, cyklosporinu A, interferonu alfa, mykofenolát mofetilu nebo azathioprinu, nebyl jednoznačně prokázán. Zajímavá malá studie na 4 pacientech s CSS refrakterních na terapii CFA i glukokortikoidů s úspěšnou terapií interferon-alfa (1).

11. Kazuistika

Žena narozená r. 1929.
Rodinná anamnéza: nevýznamná.
Osobní anamnéza: Dlouhodobě ICHS se syndromem AP, v roce 1976 operace cysty v oblasti levého m. sternocleidomastoideus, v roce 1981 - CHCE, v 12/2004 - fraktura colli femoris 1. dx, 5/2003 flebotrombosis cruris 1. dx.
FA: Warfarin, NitroMack, Agapurin ret.
AA: Unasyn.
Abúzus: nekouří, alkohol neužívá.
PSA: důchodkyně, dříve dělnice.
Průběh onemocnění:
V průběhu r. 2003 opakované infekty horních cest dýchacích, opakovaně léčba ATB. V září 2004 byla pacientka hospitalizována na interním oddělení nemocnice Šumperk pro hemoptýzu, recidivu flebotrombózy PDK a susp. embolie do a. pulmonalis.
Objekt: při vědomí, bez oktetu a cyanózy, eupnoe v klidu. Hlava, krk bez patolog. nálezu. Srdeční akce pravidelná s f 80/min., ozvy ohraničené, bez šelestu, TK 130/70. Dýchání alveolární, bazálně bilaterálně chrůpky. Břicho: měkké, palpačně nebolestivé, bez rezist., jizva po CHCE klidná. DKK: otok bérce PDK, chronické trofické změny bilaterálně.
Laboratorně zjištěna renální insuficience s rychlou progresí během hospitalizace (urea 17...24, kreatinin 263...423), normocytární anemie (Hb 100), mikroskopická hematurie a proteinurie 1 g/den, elevace reaktantů akutní fáze (FW 120/hod., CRP 40), také zjištěna hypotyreóza na podkladě autoimunní tyreoitidy. Z imunologických markerů prokázána pozitivita p-ANCA. Na RTG hrudníku při přijetí bez patologického nálezu. K vyloučení plicní embolie provedena kombinovaná scintigrafie plic s negativním nálezem. K upřesnění diagnózy pacientka byla přeložena na I. interní kliniku VFN Praha. Při hospitalizaci na klinice statimové vyšetření potvrdilo ANCA pozitivitu typu p s titrem anti-MPO nad 230 U/ml. Bylo provedeno CT vyšetření hrudníku, na kterém byly prokázány rozsáhlé intersticiálně-alveolární změny (postižení tří laloků: vlevo ve ventrálním segmentu horního laloku, v lingule, v apikálním segmentu dolního laloku). Žádné další orgánové postižení nebylo prokázáno (provedeno EKG, ECHO, ORL, oční, neurologické vyšetření). Laboratorně stále zvýšená sedimentace erytrocytů - 120/hod., normocytární, normochromní anemie lehkého stupně, proteinurie 1,5 g/den, mikroskopická hematurie, funkce ledvin v normě. Imunologické vyšetření, kromě p-ANCA, bylo negativní. Renální biopsii pacientka opakovaně odmítla, proto nebyla provedena.
Na podkladě klinicko-laboratorních nálezů byla stanovena diagnóza:
p-ANCA pozitivní vaskulitida typu MPA s postižením plic (protrahovaná hemoptýza, bez respirační insuficience, dle CT hrudníku: intersticiálně-alveolární změny ve všech segmentech vlevo) a ledvin (pokročilá renální insuficience a smíšený močový nález: proteinurie 1,5 g/den, erytrocyturie 250), nebioptována.
Byla zahájena kombinovaná imunosupresivní terapie - pulzní intravenózní CFA v dávce 800 mg + prednison 40 mg/den s dobrým efektem: vymizela hemoptýza, stabilizoval se krevní obraz, pokles reaktantů akutní fáze, pokles kreatininu z 427 na 263. Pacientka ve stabilizovaném stavu byla propuštěna do péče nefrologické a interní ambulance.
Bylo pokračováno v pulzní terapii CFA, celkem 6x, a prednisonem s postupným snižováním dávky.
Po 4 měsících terapie pacientka je subjektivně bez potíží. Laboratorně - bez známek aktivity (CRP, FW - v normě, ANCA negativní, urea 10 μmol/l, kreatinin - 140 μmol/l, moč + sed. v normě). Pacientka převedena na udržovací terapii azathioprinem, který byl vysazen z důvodu herpes zoster v oblasti Th 4-6, pacientka ponechána jen na terapii prednisonem v dávce 20 mg/den s postupným snižováním dávky do 5 mg/den.
V průběhu r. 2005 pacientka stále bez potíží, laboratorně bez známek aktivity onemocnění, ANCA-negativní.

12. Závěr

ANCA-pozitivní vaskulitidy jsou vzácná systémová onemocnění s postižením vitálních orgánů (zejména plic a ledvin), která mají neléčená velmi špatnou prognózu. Včasná diagnóza a léčba glukokortikoidy a cyklofosfamidem výrazně zlepšuje přežití pacientů a snižuje riziko vývoje chronického selhání ledvin závislého na léčbě dialýzou nebo transplantací. Pacienti s tímto onemocněním by měli být soustředěni ve specializovaných centrech, která jsou schopna stanovit diagnózu nejdéle během několika dnů a která mají dostatečnou zkušenost s léčbou tak, aby bylo možno minimalizovat její nežádoucí účinky. V posledních letech jsou v léčbě ANCA-pozitivních vaskulitid používány nové léky s cílem dosáhnout ve srovnání se standardní léčbou alespoň srovnatelné účinnosti a nižší toxicity.

13. Literatura

1. Andy Abril, Kenneth T. Calamia and Marc D. Cohen: The Churg Strauss syndrome (Alergic Granulomatous Angiitis): Review and Update. Seminars in Arthritis and Rheumatism, 33, 2003, č. 2, s. 106-114.
2. Agard Christian, Luc Mouthon, Alfred Mahr and Loïc Guillevin: Microscopic Polyangiitis and Polyarteritis Nodosa: How and when do they start? Artr. and Reum., 49, 2003, č. 5, s. 709-715.
3. Bertoli, A.M., MD and Graciela S. Alarcón, MD MPH: Classification of the Vasculitides: Are they clinically useful? Curr. Rheum.Reports, 2005, č. 7, s. 265-269.
4. Bligny, D., Alfred Mahr, Philippe le Toumelin, Luc Mouthon and Loïc Guillevin: Predicting mortality in systemic Wegener´s granulomatosis: A survival analysis based on 93 patients. Arthr. and Rheum., 51, 2004, č. 1, s. 83-91.
5. Bartůňková, J., Tesař, V., Šedivá, A.: Diagnostic and pathogenetic role of antineutrophil cytoplasmic autoantibodies. Clin.Immunol., 2003, 1062, s. 73-82.
6. Bečvář, R., Tesař, V., Rychlík, I.: Vaskulitidy v klinické praxi - diagnostika a terapie. Praha, Medprint, 1994, s. 18-36, 65-68, 90-102.
7. Benenson, E., Fries, J.W.U., Heilig, B., Pollok, M., Rubbert, A.: High-dose azathioprine pulse therapy as a new treatment option in patients with active Wegener´s granulomatosis and lupus nephritis refraktory or intolerant to cyclophosphamide. Clin.Rheum., 2005, 24, s. 251-257.
8. Bloch, D.A., Michel, B.A., Hunder, G.G., McShane, D.J., Arend, W.P. a ost.: The American College of Rheumatology 1990 criteria for the classification of vasculitis. Arthr.Rheum., 33, 1990, č. 8, s. 1068-1073.
9. Calabrese, L.H., George Duna: Vasculitis associated with antineutrophil cytoplasmic antibody. Kelley´s Textbook of Rheumatology, sixth edition, 2, 2001, s. 1165-1189.
10. David, G.I., Scott and Richard A.Watts: Clasification and epidemiology of vasculitis. Oxford, Textbook of Rheumatology, third edition, s. 935-936.
11. Miguel, A., González-Gay MD, PhD. Carlos García Porrúa MD, PhD. Systemic vasculitides. Best Practice-Research Clinical Rheumatology, 16, 2002, č. 5, s. 833-845.
12. Gross, W.L.: Churg Strauss Syndrome: update on recent developments. Curr.Opin.Rheum., 2002, 14, s. 11-14.
13. Gross, W.L.: Immunopatogenesis of vasculitis. Rheumatology, third edition, volume two, s. 1601-1608.
14. Kristen de Groot, Niels Rasmussen, Paul A. Bacon, Jan Willem Cohen Tervaert, Conleth Feighery, Gina Gregorini a ost.: Randomized trial of Cyclophosphamide versus Methotrexate for induction of remission in early systemic antineutrofil cytoplasmic antibody-associated vasculitis. Arthr. and Rheum., 52, 2005, č. 8, s. 2461-2469.
15. Harper L., Savage, C.O.: ANCA-associated renal vasculitis at the end of the twentieth century- a disease of older patients. Rheumatology, 44, 2005, s. 495-501.
16. Huugen Dennis, Jan Willem, Cohen Tervaert and Peter Heeringa: Antineutrophil cytoplasmic autoantibodies and pathophysiology: new insights from animal models. Curr.Opin.Rheum., 2004, 16, s. 4-8.
17. Kallenberg Cees, G.M.: Churg-Strauss syndrome: Just one disease entity? Arthr. and Rheum., 52, 2005, č. 9, s. 2589-2593.
18. Lane, S.E. MD, MRCP, Richard Watts DM, FRCP and David G.I. Scott MD FRCP: Epidemiology of systemic vasculitis. Curr.Rheum.Reports, 2005, č. 7, s. 270-275.
19. Lhote, F., Cohen, P., Genereau, T., Gayraud, M., Guillevin, L.: Microscopic polyangiitis: clinical aspects and treatment. Ann.Med.Int., 147, 1996, č. 3, s. 165-177.
20. Leavitt, R.Y., Fauci, A.S., Bloch, D.A., Michel, B.A., Hunder, G.G. a ost.: The American College of Rheumatology 1990 criteria for the classification of Wegener´s granulomatosis. Arthr.Rheum., 33, 1990, č. 8, s. 1101-1107.
21. Marh, A., Loïc Guillevin, Marc Poissonnet and Ségoléne Aymé: Prevalence of polyarteritis nodosa, microscopic polyangiitis, Wegener´s granulomatosis and Churg-Strauss syndrome in a french urban multiethnic population in 2000: A capture-recapture estimate. Arthr. and Rheum., 51, 2004, č. 1, s. 92-99.
22. Metzler, C., Fing, C., Lamprecht, P., Gross, W.L., Reinhold-Keller, E.: Maintenance of remission with leflunomide in Wegener´s granulomatosis. Rheumatology, 2004, 43, s. 315-320.
23. Mukhtyar, C., Luqmani, R.: Current state of tumor necrosis factor alfa blockade in Wegener'ś granulomatosis. Ann.Rheum.Dis., 2005, 64, s. 31-36.
24. Pavelka, K., Rovenský, J.: Klinická revmatologie. První vydání, Galén, 2003, s. 99-100, 293-302.
25. Pankhurst, T., Savage, C.O.S., Gordon, C., Harper, L.: Malignancy is increased in ANCA-associated vasculitis. Rheumatology, 2004, 43, s. 1532-1535.
26. Pradhan, V.D., Badakere, S.S., Pawar, A.R., Almeida, A.F.: Anti-myeloperoxidase antibodies in patients with microscopic polyangiitis. Indian Journal of Medical Sciences, 57, 2003, č. 11, s. 479-486.
27. Saleh, A., Stone, J.H.: Classification and diagnostic criteria in systemic vasculitis. Best Pract.Res.Clin.Rheumatol., 19, 2005, č. 2, s. 209-221.
28. Seo Philips, Juan-I.Min., Janet T. Holbrook, Gary S. Hoffman, Peter A. Merkel a ost.: Damage caused by Wegener´s granulomatosis and its treatment. Arthr. and Rheum., 52, 2005, č. 7, s. 2168-2178.
29. Stone, J.H., Hoffman, G.S.: Wegener´s granulomatosis and lymphomatoid granulomatosis. Rheumatology, third edition, Vol. 2, s. 1632-1654.
30. Speck, U.: Methotrexate for Wegener´s granulomatosis: What is the evidence? Arthr. and Rheum., 52, 2005, č. 8, s. 2237-2242.
31. Sneller, M.C.: Rituximab and Wegener´s granulomatosis: Are B cells a target in vasculitis treatment? Arthr. and Rheum., 52, 2005, č. 1, s. 1-5.
32. Sinico, R.A., Lucafrancesco Di Toma, Umberto Maggiore, Paolo Bottero, Antonella Radice a ost.: Prevalence and clinical significance of antineutrophil cytoplasmic antibodies in Churg-Strauss syndrome. Arthr. and Rheum., 52, 2005, č. 9, s. 2926-2935.
33. Schmitt, W.H., Fokko, J. van der Woude.: Clinical applications of antineutrophil cytoplasmic antibody testing. Curr.Opin.Rheum., 2004, 16, s. 9-17.
34. Tsuchiya, N., Kobayashi, S., Hashimoto, H., Ozaki, S., Tokunaga, K.: Association of HLA-DRB1*0901-DOB1*0303 halotype with microscopic polyangiitis in Japanese. Genes.Immun., 2005.
35. Tumiati, B., Zuccoli, G., Pavone, L., Buzio, C.: ENT Wegener´s granulomatosis can hide severe central nervous system involvement. Clin.Rheum., 2005, 24, s. 290-293.
36. Tesař, V., Pavelka, K. a ost.: Farmakoterapie revmatických onemocnění. Terapie ANCA-pozitivní systémové vaskulitidy, 2005, s. 287-289.
37. Watts, R.A., Scott, D.G.I.: Overview of the inflammatory
vascular diseases. Rheumatology, third edition, Vol. 2, s. 1583-
1593.
38. Watts, R.A., Koldingsnes, W., Nossent, H. a ost.: Epidemiology of vasculitis in Europe. Ann.Rheum.Dis., 60, 2001, s. 1156-1157.

Osobní nástroje