Leflunomid v léčbě revmatoidní artritidy

Atestační práce
MUDr. Jiří Gebauer

Slezská nemocnice Opava
Interní oddělení
Praha, jaro 2006

1. Úvod
Revmatoidní artritida je nejčastějším systémovým zánětlivým onemocněním, její prevalence v populaci se pohybuje kolem 1 %. Častější je výskyt u žen v poměru 2-4 : 1 k mužům (1). Během posledního desetiletí došlo k velkému pokroku v terapii jednak změnou léčebné strategie, jako je včasné nasazení DMARDs, důsledné kontinuální podávání, agresivnější postupy na začátku onemocnění, eskalace dávky, kombinační léčba atd., jednak zavedením nových léků. Jedním z nich je leflunomid.

Klasifikační kritéria ACR pro diagnózu revmatoidní artritidy (Arnett a ost., 1988):

Pacient má revmatoidní artritidu, jestliže jsou pozitivní alespoň 4 kritéria, přičemž 1.-4. musí trvat nejméně 6 týdnů.

2. Mechanismus účinku
Mechanismus, kterým leflunomid moduluje imunitní systém, nebyl zcela vysvětlen, byl však prezentován způsob ovlivnění buněčných funkcí a exprese proteinů, který je zvláště důležitý u pacientů s revmatoidní artritidou.
Leflunomid, derivát isoxazolu, je prodrug s rychlou a téměř úplnou konverzí v aktivní metabolit A77 1726. Primárně dochází ke konverzi přes neenzymatické reakce ve střevní mukóze a plazmě, ale svou roli hraje zřejmě také první průchod játry. V konverzi hraje menší roli i cytochrom P450 a jeho izoenzymy.
Aktivní metabolit leflunomidu inhibuje proliferaci stimulovaných lymfocytů v G1 fázi buněčného cyklu. Inhibuje enzym dihydroorotátdehydrogenázu, což je klíčový enzym pro syntézu pyrimidinových nukleotidů de novo (cesotu inhibice tvorby uridinmonofosfátu, který je prekurzorem pyrimidinových nukleotidů) (2). Lymfocyty vyžadují zvýšený pool pyrimidinů k opuštění G1 fáze buněčného cyklu; snížení poolu pyrimidinů je tedy rozhodujícím faktorem pro jejich inhibici. Hlavním cílem leflunomidu jsou tedy aktivované T lymfocyty, které hrají klíčovou roli v patogenezi autoimunitního zánětu u revmatoidní artritidy.
Blokáda biosyntézy pyrimidinů vede k inhibici syntézy DNA i RNA, čímž dochází k potlačení klonální expanze aktivovaných T lymfocytů. Podobně jsou zřejmě ovlivněny i aktivované monocyty/makrofágy a B lymfocyty, což vede ke snížení exprese některých prozánětlivých cytokinů a adhezivních molekul.
Byly zkoumány četné další mechanismy účinku leflunomidu. Bylo prokázáno, že leflunomid má schopnost inhibovat tyrozinkinázovou aktivitu v myších lymfocytech, ale tato aktivita byla méně účinná než inhibice dihydroorotátdehydrogenázy a zřejmě je aktivní jen v úrovních ne zcela typicky dosažitelných u pacientů s RA. Dále se leflunomid ukázal jako inhibitor produkce PGE2 inhibicí cyklooxygenázy 2, byla prokázána inhibice tvorby oxidů dusíku, stejně jako inhibice diferenciace a replikace dendritických buněk, inhibice diferenciace osteoklastů a suprese cytokiny indukované kostní destrukce (3), jakož i inhibice adheze a transendoteliální migrace mononukleárů.

3. Metabolismus a farmakokinetika
Leflunomid je velmi rychle konvertován ve více než 95 % na vlastní účinný metabolit A77 1726. Také existuje několik dalších metabolitů, včetně kyseliny 4-trifluoromethylalanin-šťavelové, ale jejich hodnoty jsou pod úrovní možnosti kvantifikace v plazmě.
Vazba na plazmatické bílkoviny je velmi silná (99,3 %). Biologická dostupnost při orálním podání je 80 %. Maximální koncentrace v plazmě je 6-12 hodin po podání u pacientů s revmatoidní artritidou (4). Ve srovnání se zdravou populací se u pacientů s revmatoidní artritidou vyskytuje iniciálně pomalejší absorpce, avšak celková absorpce je identická. Absorpce není ovlivněna pohlavím, stářím ani příjmem jídla. Eliminace podané dávky je z 43 % močí, 48 % stolicí. Rovnovážný stav dosazení je 6,5 ± 4,3 týdne (5).
Nebyly popsány interakce mezi leflunomidem a tricyklickými perorálními kontraceptivy či cimetidinem ve studiích in vivo. In vitro bylo prokázáno, že A77 1726 neovlivňoval vazbu warfarinu na plazmatické bílkoviny. Aktivní metabolit leflunomidu zvyšoval volné frakce diklofenaku, ibuprofenu a tolbutamidu v klinicky významných koncentracích o 13-50 %.
V klinických studiích však nebyla zaznamenána odlišná účinnost NSA při současné terapii leflunomidem.

4. Klinická účinnost
Ve třetí fázi klinického zkoušení byly provedeny 3 multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie. Ve všech třech studiích byl leflunomid podáván úvodní 3 dny v dávce 100 mg, dále pak 20 mg denně.
Účinnost leflunomidu byla srovnávána se sulfasalazinem a placebem ve studii se 358 pacienty. Dávka sulfasalazinu byla titrována během 4 týdnů na 2 g denně. 6měsíční data demonstrovala signifikantně vyšší účinnost leflunomidu i sulfasalazinu ve srovnání s placebem (ACR20 55 %, 56 %, 29 %, ACR50 33 %, 30 %, 14 %). Ve zlepšení funkční zdatnosti byl leflunomid prokazatelně účinnější než sulfasalazin a placebo. 230 pacientů pokračovalo dále ve studii, po 2 letech byl ACR20 82 %, vs. 60 % ve prospěch leflunomidu, ACR50 52 % vs. 25 % (6).
Dále byla provedena 12měsíční studie ke srovnání účinku metotrexát versus leflunomid versus placebo, kde pacienti dostávali metotrexát 7,5 mg týdně prvních 6 týdnů, dále 15 mg + folát, leflunomid 100 mg první 3 dny a dále 20 mg denně. Pokles v ACR20 činil u leflunomidu 52 %, u metotrexátu 46 % a u placeba 26 %. U ACR50 leflunomid 34 %, metotrexát 23 % a placebo 8 %. Také bylo prokázáno zpomalení rentgenové progrese při terapii leflunomidem, která byla signifikantně nižší ve srovnání s placebem (0,53 totální Sharpovo skóre vs. 2,16) a téměř signifikantně nižší ve srovnání s metotrexátem (0,80) (7).
V obou studiích byl prokazatelně rychlejší nástup účinku leflunomidu ve srovnání s metotrexátem a sulfasalazinem.
V další studii byl opět srovnáván účinek leflunomidu a metotrexátu. Byla zahájena na 999 pacientech, po 2 letech dokončilo studii 497 pacientů. Pacienti léčení metotrexátem měli signifikantně větší zlepšení v počtu bolestivých kloubů (-9,7 vs. -8,3), oteklých kloubů (-9,0 vs. -6,8), v globálním hodnocení lékařem (-1,2 vs. -0,9) i globálním hodnocení pacientem (-1,2 vs. -0,9). Po roce léčby splnilo kritéria ACR20 více pacientů léčených metotrexátem (64,8 % vs. 50,5 %), ovšem nebyl rozdíl v rentgenové progresi. Po dvou letech již nebyl signifikantní rozdíl v ACR20 (71,2 % vs. 64,3 %) (8).
Další 5leté sledování ve 2 výše uvedených studiích ukázalo přetrvávající efekt terapie leflunomidem dle ACR a HAQ na shodné úrovni jako po prvním roce léčby (9).
Další důkaz zpomalení rentgenové progrese byl podán při sledování pacientů léčených leflunomidem déle než 2 roky. U třetiny pacientů, kteří neměli známky strukturálního postižení, nedošlo k vývoji rtg změn (10).
V České republice byl zaveden registr pacientů léčených leflunomidem, jehož data byla publikována v rámci kohortové studie s leflunomidem, která potvrdila výše uvedené výsledky (11). Do studie bylo zařazeno vysoce aktivních 999 pacientů s DAS28 více nebo rovno 5,1. Průměrné trvání nemoci bylo 12,5 ± 8,2 roků. Průměrná doba léčby byla 10,5 ± 5,8 měsíců. Po 6 měsících léčby bylo u 68,3 % pacientů dosaženo příznivé terapeutické odpovědi (pokles DAS o více než 1,2), po 12 měsících u 66,1 % pacientů. Došlo rovněž k signifikantnímu poklesu oteklých a palpačně bolestivých kloubů a CRP. 6 měsíců léčby dokončilo 92,6 % pacientů, 12 měsíců 79 %. Terapie byla dobře snášena, z důvodu nežádoucích účinků přerušilo léčbu 14 % pacientů, pro nedostatečnou účinnost 3 %. Závažné nežádoucí účinky se vyskytly u 2 % pacientů, u 0,1 % byla zaznamenána závažná progredující hepatitida. Počet pacientů schopných pracovat se zvýšil z 22 % na 39 %.

5. Dávkování
Běžné dávkování je první 3 dny 100 mg, dále pak 20 mg denně, u pacientů neodpovídajících na léčbu bývá účinná eskalace dávky na 40 mg denně. Byla provedena multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie na srovnání účinku a bezpečnosti leflunomidu v dávce 10 a 20 mg denně, kde pacienti na dávce 20 mg denně měli po 24 týdnech významně menší počet bolestivých (-8,89 vs. -7,57) i oteklých (-6,96 vs. -6,38) kloubů, došlo ke zlepšení dle HAQ (-0,49 vs. -0,37) a ACR20 (56,6 vs. 49,8 %) (12).
Dále byla prokázána účinnost kombinační léčby. Kombinace leflunomidu s metotrexátem byla poprvé zkoušena ve studii, kde 30 pacientům, u kterých přetrvávala aktivní artritida přes více než 6měsíční léčbu metotrexátem, byl přidán leflunomid v dávce 100 mg první 3 dny, dále pak 10 mg denně, a po 3 měsících při přetrvávající aktivní artritidě byla dávka zvýšena na 20 mg, což se týkalo 53 % pacientů. Po 52 týdnech bylo ACR20 53 % (13).
Další studie prokazující účinnost kombinované terapie metotrexát + leflunomid, kdy 263 pacientům, kteří užívali metotrexát v průměrné dávce 16,5 mg týdně se suplementací kyseliny listové, byl přidán leflunomid (iniciálně 2 dny 100 mg a dále 10 mg denně), nebo placebo. Po 8 týdnech při přetrvávající aktivní artritidě byla navýšena dávka leflunomidu na 20 mg denně. Pacientům na dávce 10 mg denně s nežádoucím účinkem léčby byla snížena dávka na 10 mg obden, zatímco u pacientů, kterým byla zvýšena dávka na 20 mg denně, byla pro nežádoucí účinky snížena na 10 mg denně. Po 24 týdnech bylo ve skupině pacientů léčených kombinací metotrexát + leflunomid zaznamenáno signifikantní zlepšení ve srovnání se skupinou léčenou metotrexátem + placebem (ACR20 46,2 % vs. 19,5 %, ACR50 26,2 % vs. 6 % a ACR70 10 % vs. 2,3 %). V HAQ skóre došlo ke zlepšení ve skupině s leflunomidem o 29 % ve srovnání s 5 % ve skupině s placebem (14). Bylo prokázáno, že kombinovaná terapie leflunomidem a sulfasalazinem byla účinnější než monoterapie. Účinnost a bezpečnost kombinace s biologickými léky zatím nebyla prokázána v prospektivní randomizované placebem kontrolované studii, nicméně data otevřené multicentrické retrospektivní studie, ve které byla sledována kombinace leflunomidu s infliximabem, uvádějí, že nežádoucí účinky zaznamenané ve skupině s kombinovanou terapií se nelišily ve srovnání se známými nežádoucími účinky u monoterapie. I přes omezená data byl největší účinek zaznamenán ve skupině s kombinovanou terapií (15).

6. Bezpečnost a nežádoucí účinky
Přestože v klinických studiích byla popsána léčba leflunomidem jako velmi bezpečná, postmarketingové sledování ukázalo, že u mnoha pacientů došlo k významnému zvýšení toxicity. Jako vysvětlení je udáváno, že někteří rizikovější pacienti by byli vyřazeni při výběru do studie.
Mezi diskutovaná témata patří hepatotoxicita. V roce 2001 byl popsán během roční léčby leflunomidem u 104 000 pacientů výskyt 296 jaterních reakcí. Pozdější analýza těchto hepatopatií vyloučila faktory jako abúzus alkoholu, další hepatotoxické léky či virové hepatitidy ve většině oznámených případů. Bylo přiloženo varování o potenciální hepatotoxicitě a nutnosti dodržování laboratorního monitorování.
V r. 2003 a 2004 byly provedeny retrospektivní kohortové studie (viz níže), které prokázaly nižší výskyt hepatopatií ve srovnání s metotrexátem. Jednou z nich byla studie na 41 885 pacientech, kdy bylo zaznamenáno 25 závažných hepatopatií, což činí průměrně 4,9 hepatopatie na 10 000 pacientů, a 411 méně závažných hepatopatií (80/10 000 pacientů). Nebyl popsán významný rozdíl mezi hepatopatiemi při terapii leflunomidem a ostatními DMARDs. Bylo však popsáno vyšší riziko hepatopatií při biologické léčbě (16).
Dále byla publikována retrospektivní kohortová studie, srovnávající výskyt nežádoucích účinků leflunomidu v léčbě revmatoidní artritidy ve srovnání s ostatními DMARDs. Pacienti byli rozděleni do skupin bez léčby DMARDs, léčených monoterapií DMARD a kombinací. Leflunomid a metotrexát byly srovnávány s dalšími DMARDs (penicilamin, hydroxychlorochin, zlato, sulfasalazin, infliximab, etanercept) a skupinou bez DMARDs (NSA, COX-2 inhibitory). Výskyt nežádoucích účinků (hepatotoxicita, kožní reakce, hematologické projevy, infekční komplikace, postižení respiračního systému, hypertenze, pankreatitida) byl hlavním sledovaným parametrem studie. Ve studii bylo u 40 594 pacientů celkem 83 143 paciento-roků (PY). Pacientů léčených monoterapií bylo 55 %, kombinací DMARDs bylo léčeno 14 % a pacientů léčených NSA 14 %. Byl signifikantně nižší výskyt nežádoucích účinků u monoterapie leflunomidem (94/1 000 PY) než u pacientů léčených metotrexátem (145/1 000 PY), dalšími DMARDs (143/1 000 PY) i pacientů neléčených DMARDs (383/1 000 PY). U kombinační terapie leflunomidu s metotrexátem (43/1 000 PY) a leflunomidu s ostatními DMARDs (59/1 000 PY) byl nižší výskyt nežádoucích účinků než při kombinaci metotrexát + ostatní DMARDs (70/1 000 PY) (17).
Mezi nejčastější nežádoucí účinky patří průjem, respirační infekce, bylo popsáno několik případů rozvoje intersticiální pneumonie u japonských pacientů (18, 19, 20), dle postmarketingového sledování dosahuje výskyt intersticiální pneumonie u japonských pacientů 1,1 %. Byl popsán i plicní absces při terapii leflunomidem (21). K dalším nežádoucím účinkům patří parestezie, axonální, senzorická a senzomotorická neuropatie (22), dále cefalea, aseptická meningitida (23), nauzea, dyspepsie, kožní eflorescence, reverzibilní alopecie, hypertenze, pancytopenie, kdy kombinace s metotrexátem zvyšuje riziko pancytopenie (24). Byl popsán i případ leflunomidem indukovaného subakutního kožního lupusu (25).
U leflunomidu byla prokázána teratogenicita a zvýšené riziko úmrtí plodu na zvířecích modelech, tudíž je kontraindikován v graviditě a laktaci a u pacientek je vyžadována striktní antikoncepce. Vzhledem k tomu, že je akumulován v organismu, je nutno u žen plánujících graviditu provést tzv. vymývací postup. Podáváme cholestyramin v dávce 24 g rozdělený do 3 denních dávek po dobu 11 dnů, poté nutno 2x vyšetřit sérovou hladinu leflunomidu, a je-li zvýšena nad doporučenou normu, podáváme další cholestyramin (26). Podobně postupujeme i při hematologických komplikacích.

Nejčastější nežádoucí účinky v klinických studiích (placebem kontrolovaných):

LEF = leflunomid, PL = placebo, SSZ = sulfasalazin,
MTX = metotrexát

7. Monitorování bezpečnosti léčby

Vzhledem k riziku hepatotoxicity je doporučeno pravidelné monitorování jaterních testů. Vstupně je nutno minimálně vyšetřit ALT před zahájením léčby a dále každé 2 týdny během prvních 6 měsíců, dále, jsou-li hodnoty stabilně v normě, každých 8 týdnů. Jestliže je současně užíván metotrexát, měly by být navíc trvale prováděny kontroly AST a sérového albuminu každé 2 týdny.
Při zvýšení ALT mezi 2-3násobkem horní hranice normy při snížení dávky na 10 mg denně lze pokračovat v podávání leflunomidu za pravidelných týdenních kontrol. Při zvýšení na více než 2násobek horní hranice normy přetrvává i přes snížení dávky nebo při zvýšení ALT nad trojnásobek horní hranice normy vysazujeme leflunomid a zahajujeme vymývací postup cholestyraminem (8 g třikrát denně v průběhu 11 dnů).
Dále nutno provést vyšetření hemoglobinu, hematokritu, trombocytů a diferenciálního počtu leukocytů před zahájením léčby a každé dva týdny během prvních 6 měsíců a dále každých 8 týdnů. Pokud je současně podávána další imunosupresivní terapie, měla by být trvale prováděna kontrola každé 2 týdny.

8. Další schválené a potenciální indikace

Psoriatická artritida
V současné době je schválena krom revmatoidní artritidy jako indikace i aktivní psoriatická artritida. Byla provedena studie se 190 pacienty s psoriatickou artritidou (27). Dávkování leflunomidu bylo první 3 dny 100 mg denně a dále 20 mg denně ve srovnání s placebem během 24 týdnů. Byla sledována odpověď pacientů na léčbu dle PsARC, ACR 20 u kloubního syndromu, PASI u kožního syndromu, ovlivnění života dle HAQ a SF-36. Dle PsARC zareagovalo odpovídajícím způsobem 58,9 % pacientů ve srovnání s 29,7 % pacientů léčených placebem, dle ARC 20 odpovědělo 36,3 % ve srovnání s 20 % pacientů s placebem.
Dle indexu PASI 50 (30,4 % vs. 18,9 %) a PASI 75 (17,4 % vs. 7,8 %) byla redukce kožního syndromu signifikantně vyšší u pacientů léčených leflunomidem ve srovnání s placebovou skupinou. Skóre HAQ se zlepšilo u pacientů léčených leflunomidem o 0,19 ve srovnání s 0,03 placebové skupiny. Nebyl rozdíl v bezpečnostním profilu ve srovnání s pacienty s revmatoidní artritidou.

Juvenilní idiopatická artritida
Byla provedena otevřená studie s 27 pacienty s JIA, u kterých selhala účinnost metotrexátu nebo jej netolerovali (28). Z 27 pacientů dokončilo 26týdenní sledování 17. Průměrná doba trvání onemocnění byla 7,0 let. Všichni pacienti měli 5 a více aktivních kloubů a užívali metotrexát průměrně 36 měsíců. Pacienti dostali iniciálně leflunomid v dávce 10 mg/1,73 m2/den, která byla zvýšena na 20 mg/1,73 m2/den (maximum 20 mg denně) počínaje 8. týdnem. Byla povolena intraartikulární aplikace glukokortikoidů 2x v průběhu 26 týdnů, avšak nebylo možno provést změnu DMARDs či zavedení nového NSA.
Z 27 pacientů dokončilo 26týdenní sledování 17, z nichž 14 pacientů splnilo kritéria ACR Pedi 30, což je 52 % pacientů, kteří vstoupili do studie. 9 ze 17 pacientů dále dokončilo sledování do 30. týdne. 5 pacientů ukončilo studii pro nedostatečnou účinnost, 2 odešli o své vůli a 1 pro nežádoucí účinky.

Ankylozující spondylartritida
Byla publikována randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie u pacientů s ankylozující spondylartritidou (29). Ze souboru 45 pacientů s BASDAI větší nebo rovno 4 a bolestí na vizuální analogové škále větší nebo rovno 4 byl podáván 30 pacientům leflunomid v dávce 20 mg denně a 15 pacientům placebo.
Primárním cílem byla 20% odezva při 24týdenním sledování dle doporučení pracovní skupiny ASAS, sekundárním pak snížení počtu oteklých kloubů, sedimentace erytrocytů, CRP, zlepšení celkového pocitu zdraví. Ve studii bylo zastoupeno 13 žen a 32 mužů. Dle ASAS 20 % nebyl signifikantní rozdíl ve skupině léčené leflunomidem (27 % ve srovnání s placebovou skupinou (20 %). Také v sekundárních výstupech nebyly signifikantní rozdíly.
V jiné otevřené studii byl prokázán efekt leflunomidu při terapii ankylozující spondylartritidy s periferní artritidou (30). 20 pacientům s ankylozující spondylartritidou, splňujícím modifikovaná newyorská kritéria s indexem aktivity BASDAI větším než 3, byl podáván 6 měsíců leflunomid. Byl sledován BASDAI, BASFI, BASMI, globální hodnocení pacientem a lékařem, kvalita života (SF-36), bolesti periferních kloubů a CRP. Cílem bylo snížit BASDAI o více než 25 %. U 5 pacientů (25 %) došlo ke zlepšení o 25 %, u 4 pacientů (20 %) ke zlepšení o 50 %.
Absolutní BASDAI nebyl zaznamenán během celé studie. Podobně nesignifikantní byl účinek dle BASFI, BASMI, globální hodnocení lékařem i pacientem, SF-36 a CRP. U 10 pacientů s periferní artritidou byl signifikantně redukován počet aktivních kloubů. Z výsledků vyplývá, že leflunomid byl účinný v léčbě periferní artritidy, bez ovlivnění axiálních symptomů.

Ostatní
U pacientů s Wegenerovou granulomatózou se leflunomid osvědčil po indukční léčbě cyklofosfamidem a prednisonem v udržovacím režimu. Dále byla zkoumána účinnost u pacientů se systémovým lupus erytematodes, kde leflunomid ve srovnání s placebem signifikantně snižoval aktivitu onemocnění. U Sjögrenova syndromu byl leflunomid účinný u pacientů refrakterních na glukokortikoidy. U pacientů s Crohnovou chorobou leflunomid snižoval aktivitu choroby včetně sérologických parametrů.

9. Literatura
1. Pavelka, K., Rovenský, J. a ost.: Revmatoidní artritida. In: Pavelka, K., Rovenský, J. a ost.: Klinická revmatologie. První vydání. Praha, Galén, 2003, s. 181-215.
2. Williamson, R.A., Yea, C.M., Rondon, P.A. a ost.: Dihydroorotate dehydrogenase is a high affinity binding protein for A77 1726 and mediator of a range of biological effects the immunomodulatory compound. J.Biol.Chem., 1995, 270, s. 22467-72.
3. Kobayashi, Y., Ueyana, S., Arai, Y. a ost.: The active metabolite of leflunomide, A77 1726, inhibits both the generation of and the bone-resorbing activity of osteoclasts by acting directly on cells of osteoclast lineage. J.Bone Miner., 2004, 22, s. 318-328.
4. Rozman, B.: Clinical pharmacokinetics of leflunomide. Clin.Pharmacokinet., 2002, 41, s. 421-430.
5. Pavelka, K.: Leflunomid. In: Pavelka, K. a kol.: Farmakoterapie revmatických onemocnění. Praha, Galén, 2005, s. 141-145.
6. Smolen, J.S., Kalden, J.R., Scott, D.L. a ost.: Efficacy and safety of leflunomide compared with placebo and sulphasalasine in activ rheumatoid arthritis: a double-blind, randomized, multicentral trial. Lancet, 1999, 353, s. 259-266.
7. Strand, V., Cohen, S., Schiff, M. a ost.: Treatment of active arthritis with leflunomide compared with placebo and methotrexate. Arch.Intern.Med., 1999, 159, s. 2542-2550.
8. Emery, P., Breedveld, F.C., Lemmel, E.M. a ost.: A comparation of efficacy and safety of leflunomide and methotrexate for treatment of rheumatoid arthritis. Rheumatology, 2000, 39, s. 655-665.
9. Kalden, J.R., Schattenkirchner, M., Sorensen, H. a ost.: The efficacy and safety of leflunomide in patients with active rheumatoid arthritis: a five-year follow-up study. Arthr.Rheum., 2003, 48(66), s. 1513-1520.
10. Van de Heijde, D., Kalden, J.S., Scott, D.L., Smolen, J.S., Strand, V.: Long term evaluation of radiographic disease progression in a subset of patients with rheumatoid arthritis treated with leflunomide beyond 2 years. Ann.Rheum.Dis., 2004, 63, s. 737-739.
11. Pavelka, K., Šedová, L.: Zkušenosti s aplikací leflunomidu (ARAVA) v léčbě aktivní revmatoidní artritidy v klinické praxi v České republice (hodnocení registru nemocných České revmatologické společnosti). Čes.Revmatol., 2005, 13, s. 127-133.
12. Poor, G., Stand, V.: Leflunomide Multinational Study Group. Efficacy and safety of leflunomide 10 mg versus 20 mg once daily in patients with active rheumatoid arthritis: multinational double-blind, randomized trial. Rheumatology, 2004, 43, s. 744-749.
13. Weinblatt, M.E., Kremer, J.M., Coblyn, J.S. a ost.: Pharmacokinetics, safety and efficacy of combination treatment with methotrexate and leflunomide in patients with active rheumatoid arthritis. Arthr.Rheum., 1999, 42(7), s. 1322-1328.
14. Kremer, J.M., Genovese, M.C., Canon, G.W. a ost.: Concominant leflunomide therapy in patients with active rheumatoid arthritis despite stable doses of methotrexate. Ann.Intern.Med., 2002, 137, 726-733.
15. Hansen, K.E., Cush, J., Singhal, A. a ost.: The safety and efficacy of leflunomide in combination with infliximab in rheumatoid arthritis. Arthr.Rheum., 2004, 51, s. 228-232.
16. Sussa, S., Erns, P., Hudson, M., Bitton, A., Kezouh, A.: Newer disease-modifying antirheumatic drugs and the risk of serious hepatic events in patients with rheumatoid arthritis. Amer.J.Med., 2004, 117, s. 87-92.
17. Cannon, G.W., Holden, W.L., Juhaeri, J., Dai, W., Scarazzini, L., Stang, P.: Adverse events with disease modifying antirheumatic drugs: a cohort study of leflunomide compared with other DMARD. J.Rheum., 2004, 10, 1906-1911.
18. Kamata, Y., Nara, H., Kamimura, T. a ost.: Rheumatoid arthritis complicated with acute interstitial pneumonia induced by leflunomide as an adverse reaction. Intern.Med., 2004, 43, s. 1201-1204.
19. Takeishi, M., Aiyama, Y., Akiba, H., Adachi, D., Hirano, M., Mimura, T.: Leflunomide induced acute interstitial pneumonia. J.Rheum., 2005, 32, s. 1160-1163.
20. Ito, S., Sumida, T.: Interstitial lung disease associated with leflunomide. Intern.Med., 2004, 43, s. 1103-1104.
21. Ulsoy, H., Bilgici, A., Kuru, O., Celenk, C.: Pulmonary abscess due to leflunomide use in rheumatoid arthritis: a case report. Rheumatol.Int., 2005, 25, s. 139-142.
22. Martin, K., Bentaberry, F., Dumoulin, C. a ost.: Neuropathy associated with leflunomide: a case series. Ann.Rheum.Dis., 2005, 64, s. 649-650.
23. Cohen, J.D., Jorgensen, C., Sany, J.: Leflunomide-induced aseptic meningitis. Joint Bone Spine, 2004, 3, s. 243-245.
24. Chan, J., Sanders, D.C., Du, L., Pillans, P.I.: Leflunomide-associated pancytopenia with or without methotrexate. Ann.Pharmacother., 2004, 38, s. 1206-1211.
25. Goeb, V., Berthelot, J.M., Joly, P. a ost.: Leflunomide-induced subacute cutaneous lupus erythematodes. Rheumatology, 2005, 44, 823-824.
26. Tegzová, D.: Farmakoterapie revmatických chorob v graviditě a laktaci. In: Pavelka, K. a ost.: Farmakoterapie revmatických onemocnění. Praha, Grada, 2005, s. 195-201.
27. Kaltwasser, J.P., Nash, P., Gladman, D. a ost.: Efficacy and safety of leflunomide in the treatment of psoriatic arthritis and psoriasis. A multinational, double-blind, randomized, placebo-controlled clinical trial. Arthr.Rheum., 2004, 50, 1939-1950.
28. Silverman, E., Spiegel, L., Hawkins, D. a ost.: Long-term open label preliminary study of the safety and efficacy of leflunomide in patients with polyartricular-course juvenile rheumatoid arthritis. Arthr. Rheum., 2005, 52, 554-562.
29. Van Denderen, J.C., van der Paardt, M., Nurmohamed, M.T., de Ryck Y.M., Dijkmans B.A., van der Horst-Bruinsma, I.E.: Double blind, randomised, placebo controlled study of leflunomide in the treatment of active ankylosing spondylitis. Ann.Rheum.Dis., 2005, 64, s. 1761-1764.
30. Haibel, H., Rudweilet, M., Braun, J., Spieper, J.: Six months open label trial of leflunomide in active ankylosing spondylitis. Ann.Rheum.Dis., 2005, 64, s. 124-126.