Stillova nemoc

atestační práce
MUDr. Andrea Houzarová
Interní oddělení Jihlava

Obsah:
1. Stillova nemoc se začátkem v dospělém věku
(AOSD - Adult - onset Still´s disease)
1.1 Definice
1.2 Epidemiologie
1.3 Etiologie a patogeneze
1.4 Klinické projevy
1.5 Průběh nemoci
1.6 Diagnostická kritéria
1.7 Diferenciální diagnóza
1.8 Prediktivní faktory
1.9 Laboratoř
1.10 Radiografie
1.11 Terapie
1.12 Kazuistika
2. Stillova nemoc jako systémová forma JIA/SOJIA
(Systemic - onset juvenile idiopathic arthritis)
2.1 Definice
2.2 Incidence a epidemiologie
2.3 Klinické projevy
2.4 Průběh nemoci
2.5 Diagnostická kritéria
2.6 Laboratoř
2.7 Radiografie
2.8 Terapie
2.9 Syndrom aktivovaných makrofágů (MAS - macrophage
activation syndrome) neboli reaktivní hemofagocytární
lymfohistiocytóza
Seznam literatury

1. Stillova nemoc se začátkem v dospělém věku (AOSD -
Adult - onset Still´s disease)

1.1 Definice
Jedná se o akutní febrilní syndrom dospělých typicky postihující několik orgánů s klinickými a laboratorními abnormalitami, přičemž k plnému rozvoji příznaků může dojít až během několika týdnů či měsíců. Diagnóza je stanovena až po vyloučení jiných afekcí (infekčních, systémových, malignit).
Poprvé popsáno Ericem Bywatersem v r. 1971 (1), který zaznamenal 14 případů Stillovy nemoci, později zaznamenáno ve světě dalších 300 případů.

1.2 Epidemiologie
Onemocnění postihuje ženy a muže v poměru 1 : 1 v 76 % ve věku 16 až 35 let, v 50 % nad 35 let, v 16 % se vyskytuje dětská epizoda pod 15 let. Vyskytuje se celosvětově, prevalence a incidence je neznámá, familiární výskyt nebyl popsán. U bílé rasy byly pozorovány méně často systémové projevy než artritidy.

1.3 Etiologie a patogeneze
Nejasná, zvažováno několik možností:
1. Infekční etiologie, čemuž by odpovídal soubor náhlých projevů nemoci:
Viry: virus rubeoly, ECHO virus 7, EB virus, cytomegalovirus, virus příušnic, parainfluenzavirus, parvovirus B19, popisována i asociace s virem hepatitidy B. (2)
Bakterie: Yersinia enterocolitica a Mycoplasma pneumoniae
2. Imunokomplexová etiologie:
Zvažována vaskulitida na podkladě ukládajících se imunokomplexů, zjištěno však jen u minima pacientů a zřídka detekováno v biopsiích, je předmětem dalšího zkoumání, není však slučitelná s hypotézou infekčního původu.
3. Genetická predispozice:
Pozorována asociace s HLA antigeny, zejména HLA DR 1, 2, 4, 6, 7, B35, přičemž u HLA B35 je udávána vyšší pravděpodobnost monocyklického průběhu choroby, u HLA DR 6 spojena s postižením kořenových kloubů.
4. Těhotenství a hormonální vlivy:
Není vyšší riziko vzniku či relapsu v těhotenství, ev. poškození dítěte, hormonální vliv neprokázán, obě pohlaví postižena stejně.
5. Rizikové faktory:
Alkohol, kouření, špatná životospráva, kontakt s toxickými látkami, alergie, užívání hormonální antikoncepce, vakcinace, aplikace transfuzí, chirurgické zákroky - tonzilektomie, adenotomie, apendektomie, zvýšená fyzická námaha a emoční stres před propuknutím choroby.

1.4 Klinické projevy
Febrilie u 87-97 % pacientů nad 39 st. C s typicky jedním vrcholem obvykle večer nebo noci, někdy se dvěma vrcholy během dne návratem k normálu následující den bez nutnosti užití antipyretik, u 20 % však bez návratu k normálu.
Kožní projevy u 88 % pacientů - lososově růžová, makulární nebo makulopapulární vyrážka, často prchavá, objevující se společně s teplotou při jejím vrcholu na trupu, horních končetinách, v 15 % na tvářích, může být svědivá, často lehce zaměnitelná s alergií na léky. Objevuje se v místech mechanického dráždění při tření oblečením, v 33 % ji lze vyvolat škrábáním - tzv. Koebnerovým fenoménem nebo horkou koupelí! Tento fenomén může být vzácně pozorován i u ulcerózní kolitidy, vaskulitidy, leukemie, systémových nemocí.
Byl popsán i případ kopřivky s angioneurotickým edémem jazyka, rtů, dlaní a plosek nohou (3), výskyt pigmentových plaků na trupu (4) a projevy polyarteriitis nodosa s příznaky připomínajícími Stillovu nemoc, což pak bylo odlišeno histologicky biopsií kůže, kde zjištěna vaskulitida (5).
U 24 % pacientů byla pozorována difuzní ztráta vlasů (na polštáři, hřebenu).
Histologie kůže: perivaskulární zánět s invazí histiocytů a lymfocytů.
Neexsudativní faryngitida (92 % pacientů) projevující se bolestmi v krku (u dospělých častěji než u dětské formy).
Ztráta hmotnosti nad 10 % váhy u 76 % pacientů.
Artralgie u 100 % pacientů - progredující při febrilní špičce, nejčastěji postihují kolena (84 %) a zápěstí (74 %), dále hlezna (57 %), lokty (50 %), PIP (47 %), MCP (34 %) klouby, mohou se projevovat bolestmi v zádech (43 %), méně postihují MTP, DIP, kyčle, TM, DIP a PIP nohou.
Artritida (u 94 % pacientů) je často prchavá a lokalizovaná na několik málo kloubů, může být zastíněna systémovými projevy, během 6 měsíců dochází k rozvoji polyartikulárního postižení. Až v 18 % jsou postiženy i DIP kluby!
Myalgie u 84 % pacientů probíhají bez svalové slabosti, při teplotě, s mírnou elevací svalových enzymů (více než u dětské formy).
Lymfadenopatie se vyskytuje u 63 % pacientů, nejčastěji postihující krční uzliny, které jsou pohyblivé a měkké.
Histologie: reaktivní folikulární hyperplazie.
Hepatosplenomegalie se objevuje u 52 % pacientů, bolesti břicha při aseptické peritonitidě u 48 % pacientů, mohou napodobovat i náhlou příhodu břišní a vést ke zbytečnému chirurgickému zákroku.
Pleuropulmonální projevy: nejčastější je pleuritida u 31 % pacientů, méně obvyklá aseptická pneumonitida (27 %), která bývá často přechodná, postihující horní nebo dolní plicní laloky, vzácně akutní respirační distress syndrom, chronické respirační plicní onemocnění.
Perikarditida se vyskytuje asi v 30 %, vzácně plicní tamponáda (6) či myokarditida, popsána i infekční endokarditida (7).
Sicca syndrom, neurologické projevy - aseptická meningitida, periferní neuropatie.
Postižení ledvin: intersticiální nefritida, subakutní glomerulonefritida, mezangiální nefritida, trombotickocytopenická purpura s hemolyticko-uremickým syndromem s dobrou reakcí na terapii imunoglobulinem IgG (8, 9), glomerulopatie s proteinurií a renální insuficiencí taktéž dobře léčitelnou imunoglobulinem IgG a mykofenlátem (10, 11).
Postižení očí: orbitální pseudotumor, ptóza, diplopie s bolestmi v očnici, iritis, panoftalmitida, retinální exsudáty.

1.5 Průběh nemoci
Monocyklický (u 33 % pacientů) - výskyt jedné epizody trvající obvykle méně než jeden rok (průměrně 9 měsíců) s návratem k normálnímu stavu.
Intermitentní polycyklický (u 50 % pacientů) - výskyt jedné nebo více kompletních exacerbací s vyrážkou, horečkou, serozitidou a s artritidou nebo bez artritidy, trvající vždy kratší dobu a s lehčím průběhem než první ataka onemocnění.
Chronický (u 30-50 % pacientů) s neustále trvající aktivitou onemocnění s chronickou destruktivní artritidou, z toho asi 25 % pacientů se dostává po letech na určitou dobu do remise.

1.6 Diagnostická kritéria

1.7 Diferenciální diagnóza
Granulomatózní procesy - sarkoidóza, idiopatická granulomatózní hepatitida, M. Crohn.
Infekce: virové - hepatitida A, B, C, rubeola, parvovirus, Coxackie a
EB virus, cytomegalovirus a virus HIV,
bakteriální - subakutní bakteriální endokarditida, chronická
meningitida, tuberkulóza, lymeská nemoc, syfilis, brucelóza,
revmatická horečka, reaktivní artritida, zánětlivé střevní
onemocnění, skryté abscesy a osteomyelitida, Q horečka,
horečka z kočičího škrábnutí.
Malignity - leukemie, lymfom, angioblastická lymfadenopatie,
neuroblastom (!pozitivita ANF, RF).
Systémová onemocnění pojiva - systémový lupus erythematodes,
dermatomyozitida, smíšené onemocnění pojiva.
Relabující polychondritida, familiární středozemní horečka.
Léky.

1.8 Prediktivní faktory
Horší prognóza

- přítomnost polyartritidy s postižením kořenových
kloubů, tj. ramena a kyčle v časných stadiích
onemocnění - těžký, často chronický průběh. Ještě
horší při epizodě v dětství s postižením kyčle
s nezbytností dvouleté léčby kortikoidy,
- přítomnost autoprotilátek - RF, ANF, které jsou ale
jen zřídka přítomné.
Lepší prognóza

- absence vyrážky,
- přítomnost izolované artritidy na počátku nemoci.
Souvislost s genetickými faktory (již uvedeno): při výskytu HLA B 35 - větší pravděpodobnost monocyklického průběhu, při výskytu HLA DR 6 postižení kořenových kloubů s artritidou.
Přežití
Je udáváno 28 úmrtí na světě, nejčastější příčinou smrti: infekce, amyloidóza, jaterní selhání, DIC, ARDS, myokarditida, status epilepticus, tromboticko-trombocytopenická purpura.

1.9 Laboratoř
Vyšší sedimentace (u 99 % pacientů).
Krevní obraz: anemie chronických nemocí bez průkazu autoprotilátek (68 %) leukocytóza 10-15 000/mm3 (75 %) s neutrofilií 80 % (88 %), trombocytóza > 400 000/mm3 (50 %). Vzácně popsána i aplazie červených krvinek (12).
Biochemie: hypoalbuminemie < 3,5 g/dl (81 %), elevace jaterních enzymů, zejména aminotransferáz (67 %), které taktéž mohou odrážet předchozí léčbu hepatotoxickými léky, zejména nesteroidními antirevmatiky (NSA) (častěji u dospělých než u dětské formy).
V době aktivity choroby pozorována vyšší hladina ferritinu v séru (norma do 200 ng/ml) - považováno za ukazatele aktivity, diagnostický význam (vyšší hodnoty u dospělých než u dětí) a nižší hladina glykosylovaného ferritinu pod 20 % (norma 20-50 %) (13, 14), což je nově zahrnuto do diagnostických kritérií dle Fautrela z roku 2002.
Imunologie: revmatoidní faktor (RF), antinukleární protilátky (ANA) a ostatní autoprotilátky jsou negativní, občas je možný výskyt pozitivity RF a ANA v nízkých titrech, jsou ale proměnlivé. Imunoglobuliny a cirkulující imunokomplexy (CIK) u 33 % pacientů mohou být vyšší, komplement je v normě či zvýšený. Sérový TNF-alfa, INF-gama, IL-6, IL-18, IL-1, makrofágy stimulující faktor (15) jsou zvýšené, kdy IL-6 a IL-18 korelují s aktivitou onemocnění. Těchto poznatků je využíváno v dalších možnostech léčby.
Synoviální tekutina: zánětlivá s počtem bílých krvinek 11 200 buněk/mm3 až 15 250 buněk/mm3, s převahou neutrofilů 70-86 %, koncentrace komplementu bývá v normě.
Pleurální a perikardiální tekutina: odpovídá sterilnímu zánětlivému exsudátu.

1.10 Radiografie
Nespecifické nálezy mohou být normální a demonstrovat otok měkkých tkání nebo periartikulární osteopenii, postupně dochází k úbytku chrupavky nebo erozím.
Horní končetiny (nejčastější postižení, více než dolní): pozdní RTG nález - selektivní neerozivní zúžení karpometakarpálních i interkarpálních kloubních štěrbin v oblasti zápěstí s rozvojem ankylózy do 3 let, zaznamenán výskyt srůstů v okolí hlavic nebo interkarpálně jako specifický RTG nález (6-11x častější než u revmatoidní artritidy, oproti tomu radiokarpální postižení je zase 8x častější u revmatoidní artritidy). Postižení DIP kloubů se klinicky projevuje Heberdenovými uzly.
Dolní končetiny: postižení intertarzálních a tarzometatarzálních kloubů, jsou nedostatečná data co se týče postižení tarzálních kostí, u 5-35 % pacientů destrukce kyčelních kloubů a kolen, vedoucí často ke srůstům a omezení pohyblivosti s nutností TEP.
Krční páteř: méně často postižena s ankylózou apofyzeálních kloubů.

1.11 Terapie
Agresivní léčba může být lepší zejména pro ty, kteří mají horší prognózu (dle znalosti prediktivních faktorů).
Akutní stav:
Nesteroidní antirevmatika (NSA): efekt u 20-25 % pacientů, při užití na počátku nemoci s dobrou reakcí to znamená dobrou prognózu, tj. mono či intermitentní průběh onemocnění. Nejčastěji užití Aspirinu ve vyšších dávkách 100-150 mg/kg/den, výhodou je možná monitorace koncentrace salicylátů v séru (cílová hodnota 15-25 mg/dl/s titrací dávky). Často nutné přidat další NSA - indometacin v dávce 100-200 mg/den, ev. i ostatní NSA, ale s pomalejším nástupem účinku.
U NSAID jsou nutné kontroly jaterních enzymů ještě 1-3 měsíce po propuštění z důvodu hepatotoxicity, ev. rozvoje syndromu difuzní intravaskulární koagulace (DIC).
Systémové kortikosteroidy: efekt u 76-95 % pacientů, vedou k rychlé kontrole aktivity onemocnění a snížení ev. hepatotoxicity NSA, při úvodním nasazení NSA vyžaduje jejich přidání kolem 67 % pacientů, při redukci dávky však může docházet k exacerbacím. Na úvod prednison v dávkování 0,5-1 mg/kg na den per os, u mírnějších forem alternativně obden. Při život ohrožujících situacích nebo při nutnosti chronického podávání vysokých dávek kortikosteroidů (více než 1 mg/den) je indikováno podání metylprednisolonu v i.v. pulzech.
Absolutní indikace pro systémové podání kortikosteroidů: myokarditida, perikarditida s tamponádou, DIC, vyšší jaterní testy při terapii NSA a další život ohrožující stavy.
Chronický průběh:
Je definován jako perzistující onemocnění v délce trvání 12 měsíců po uzavření diagnózy, nejčastěji jde o chronickou polyartritidu v léčbě kortikoidy v dávce 5-20 mg denně.
Na projevy artritidy lze dále užít léky 2. řady jako parenterální zlato (dříve podáváno nejčastěji, zlepšení až 40 %), penicilamin, salazopyrin (pozorována však toxicita), hydroxychlorochin v časných stadiích, v poslední době podáván metotrexát s dobrým efektem, vedoucí k redukci dávky kortikosteroidů a kontrole systémových projevů.
Ev. možné kombinace: im. zlato a hydroxychlorochin nebo metotrexát, hydroxychlorochin a salazopyrin či při rezistenci na tuto léčbu - azatioprin, cyklosporin, cyklofosfamid, leflunomid, thalidomid, ev. vysoké dávky imunoglobulinů.
U pacientů nereagujících na léčbu studie prokázaly efekt biologické terapie: efekt etanerceptu na artritidy (dávka ale zvýšena na 3x týdně 25 mg s.c.) (16), efekt infliximabu o něco větší v dávce 3-5 mg/kg na systémové projevy (17, 18, 19), popsána však i jako komplikace léčby listeriová meningoencefalitida (20), efekt u pacienta s anamnézou hepatitidy B bez zhoršení jaterních enzymů v dávce 5 mg/kg (21). Podání těchto léků vhodné včas, než dojde k rozvoji destruktivní polyartritidy, která se rozvíjí u této choroby až v 50 %.
Nyní nově u refrakterních forem na biologickou léčbu etanerceptem a infliximabem zjištěn efekt léčby monoklonální protilátkou anti-CD 20 rituximabu, kde již po dvou infuzích v dávce 375 mg/m2 po 4 týdnech bylo pozorováno zlepšení (22) a terapie anti-IL-6 - tocilizumabem a anti-IL-1 - anakinrou.
Po léčbě mívají pacienti někdy remise mnoho let, 50 % pacientů ale potřebuje léčbu 10 let a více po propuknutí choroby. Role léčby během remise není zřejmá, ačkoliv se zdá rozumné věřit, že opravdu pomáhá. U pacientů, kteří mají remisi rok a více po diagnóze, je vhodné pokračovat léčbou na delší dobu bezpečnějšími léky - hydroxychlorochinem, salazopyrinem, im. zlatem a metotrexátem.

1.12 Kazuistika
Pacient NM, muž, 38 let
RA: familiární hypercholesterolemie - matka, sestra.
OA: tonzilektomie v dětství, hepatitida typu A, hypercholesterolemie v léčbě statinem.
NO: 11/05 artralgie v oblasti obou zápěstí, vyšetřen na ortopedii, lokálně NSA bez efektu, 12/05 febrilie až 39 oC se zimnicí a třesavkou vždy ráno a večer s dobrou reakcí na ibuprofen, artralgie v oblasti zápěstí, drobných ručních kloubů (MCP, PIP, DIP), temporomandibulárního kloubu, bolesti v krku, jedenkrát při vrcholu teploty prchavý narůžovělý makulopapulózní exantém na čele.
Objektivní nález: na čele frontálně vlevo eflorescence ve výbledu, na kloubech - artritida v oblasti pravého radiokarpálního kloubu.
Laboratoř: FW 98/105, CRP 102 mg/l, KO: leukocytóza 15,4 s neutrofilií, trombocytóza 398, vyšší ALT 1,5, ostatní včetně imunologie v normě.
Vyšetření: RTG plic a sonografie břicha bez patologie.
Průběh:
Hospitalizován nejdříve na infekčním oddělení, kde vyloučeny infekční fokusy a infekční etiologie včetně hepatitid pouze s nálezem Haemophilus influenzae ve výtěru z krku s přeléčením antibiotiky (Biseptol, Augmentin, Doxybene), stále však přetrvávaly febrilie, pomýšleno na Stillovu chorobu v dospělosti. Po domluvě s revmatologem nasazeno 20 mg prednisonu, který navýšen po 5 dnech na 40 mg denně s poklesem teplot max. do 37,5 oC a se zlepšením stavu. V 1/06 přeložen do Revmatologického ústavu, kde znovu vylučovány infekce, onkologické či systémové onemocnění.
Laboratoř dále:
FW 80/90, CRP 117, leukocyty 19 (neutrofilie 0,84), trombocytóza 460, prokalcitonin v normě, ALT 3,4, hraniční hemoglobin 119, MCV 85, sérové Fe 7,5, vysoká hladina ferritinu, ELFO séra v normě, cholesterol 5,7.
Mantoux negativní, moč - na Mycobacterium PCR neg.
Kultivace -výtěr z nosu a krku negativní, moč kultivačně negativní, v hemokultuře 1x záchyt Streptococcus agalactiae, ostatních 5 hemokultur negativních.
Artritogenní agens v moči (Chlamydie, Neisserie, Ureaplasma, Mykoplasma) neg.
RF neg., ANAF 1 : 80, CIK 102, C3 komplement 1,62, IgM 2,64.
Onkomarkery negativní.
Vyšetření: RTG plic, CT plic a břicha, PET CT, transezofageální ECHO, ORL, trepanobiopsie a punkce kostní dřeně bez patologie, sono břicha: hraniční rozměr sleziny.
Dále navýšení prednisonu na 45 mg denně, dle citlivosti pro nález Streptococcus agalactiae v hemokultuře přeléčen ATB (Zinacef + Gentamycin) s poklesem zánětlivých markerů na FW 48/80...31/1 hod., CRP 35,7, přetrvává však stále vyšší ALT 1,7, z kliniky - pokles teplot do 37 oC, subjektivní zlepšení, občasné stěhovavé artralgie zejména RC kloubů a entezopatie kolen. Propuštěn na 40 mg prednisonu denně a dále sledován ambulantně. Během 2 měsíců dochází k dalšímu zlepšení stavu, pacient afebrilní, jen občasné artralgie RC kloubů, pokles zánětlivých markerů, normalizace jaterních testů, kortikosteroidy postupně detrahovány na 20 mg prednisonu denně.

2. Stillova nemoc jako systémová forma JIA/SOJIA
(Systemic - onset juvenile idiopathic arthritis)

2.1 Definice
Stejná jako u Stillovy nemoci v dospělosti, lišící se jen výskytem v dětském věku. Objevena G. Stillem v roce 1897, který popsal skupinu 12 dětí, které kromě artritidy měly horečku, perikarditidu, lymfadenopatii, splenomegalii.

2.2 Incidence a epidemiologie
Prevalence 50 případů/100 tisíc obyvatel, z toho asi 20 % tvoří systémová forma. Postihuje dívky a chlapce v poměru 1 : 1, ženy mohou být více postiženy, pokud tato nemoc vypukne po 10. roce života. Vznik v jakémkoli věku od novorozeneckého po dospívání, u 2/3 pacientů však vzniká ve věku do 5 let (střední věk prvního projevu 4-6 let). Pozorována asociace s HLA, zejména s antigenem HLA B35 a DR 4.

2.3 Klinické projevy
Horečka stejného typu jako u dospělé formy, s třesavkou, v době teploty se dítě jeví jako septické, mimo teploty však vypadá relativně dobře. U 90-95 % dětí též přítomnost vyrážky při teplotě a Koebnerova fenoménu.
Artralgie a artritidy - většinou oligoartritidy obvykle s vrcholem teploty se stejnou lokalizací jako u dospělých, bývá však i postižení krční páteře a kyčlí (oproti dospělé formě).
Časté jsou tenosynovitidy v oblasti karpů a tarzů, vzácně se může vyskytovat krikoarytenoidní artritida se stridorem. Interval od febrilií do rozvinutí artritidy je 1,2 roku, s rozptylem od 3 týdnů do 9 let.
Myalgie při teplotě.
Lymfadenopatie u 50 % dětí, splenomegalie a hepatomegalie, která může být tak výrazná, že se může projevovat bolestmi břicha, může dojít i k těžkému jaternímu selhání s neurologickými projevy, DIC a krvácením (příčina neznámá - medikace, viry?).
Polyserozitida - perikarditida u 50 % pacientů, často spojena s pleuritidou, a sterilní peritonitida, projevující se bolestmi břicha.
Myokarditida vzácná, postižení chlopní - zpráva o těžké aortální insuficienci (19), funkční srdeční šelesty.
Plicní postižení - vzácně postižení primárního parenchymu, občas tranzientní infiltráty během teploty, primární plicní hypertenze.
Postižení očí méně časté, občas asymptomatická přední uveitida.
Neurologické projevy - útlum či iritace během febrilních epizod se změnami na EEG, byla pozorována i rozvinutá cerebrální vaskulitida. V mozkomíšním moku bývá pleiocytóza a vyšší hladina bílkoviny.
Postižení ledvin - neprojevuje se renální insuficiencí, pokud nedojde k amyloidóze nebo komplikacím spojeným s terapií, občas pozorovány jen mírné abnormality v močovém sedimentu, dále mírná glomerulonefritida (20).
Amyloidóza - vážná komplikace tohoto onemocnění, etiologie nejasná, nebyla identifikována žádná HLA alela ani sérový amyloidový protein A, nejsou prediktivní faktory tohoto onemocnění, pozorována snad spojitost s genem pro komponentu amyloidu P (23). Interval mezi propuknutím choroby a diagnózou je 1 až 23 let, nesouvisí s věkem, kdy onemocnění vznikne, ani s dobou trvání. Diagnózu je možné stanovit biopsií z rekta, ledvin či jater. Nápomocná může být scintigrafie s použitím radiojodidového séra s komponentou amyloidu P (24).
Klinické projevy: perzistující proteinurie, aktivní onemocnění, bolesti břicha a průjem, otoky, hepatomegalie, splenomegalie, hypertenze.
Příčinou smrti bývá nejčastěji akutní renální selhání, chronická renální insuficience a infekce. Před imunosupresivní terapií na ni zemřelo během 10 let od diagnózy asi 50 % pacientů.

Růst a výživa:
Vliv onemocnění na zástavu růstu při propuknutí choroby v raném dětství při léčbě prednisonem v dávkách nad 5 mg/m2 (menší zpoždění růstu pozorováno u obdenního podávání). Později však rozvoj osteoporózy, nekrózy kyčelního kloubu s nutností jeho náhrady. S úspěchem se zkoušela léčba růstovým hormonem.

2.4 Průběh nemoci
Monocyklický s kompletní remisí během dvou let od propuknutí onemocnění.
Polycyklický s exacerbacemi nemoci u 50 % pacientů - oligoartritidy.
Perzistující polyartritida u 50-70 % pacientů - polyartritidy.
Střední doba trvání onemocnění je 5-6 let, 25-30 % má trvalou aktivitu až do dospělosti po dobu 10-20 let, může se rozvinout progresivní destruktivní artritida, u 1/3 pacientů mohou přetrvávat až jeden rok po propuknutí choroby teploty.
Během prvního roku onemocnění pozorována u většiny pacientů zpočátku převaha oligoartritidy, později během roku dochází k rozvoji polyartritidy.

2.5 Diagnostická kritéria
(SOJIA-ILAR kritéria Durban 1997)
Začátek nemoci před 16. rokem.
1. horečka, trvající alespoň 2 týdny,
2. charakteristický prchavý exantém,
3. artritida.
Pokud chybí artritida, pak 1 a 2 + 2 další:
- generalizované zvětšení uzlin,
- hepatomegalie nebo splenomegalie,
- serozitida.
Vylučující faktory:
- CINCA (chronický infantilní, neurologický, kožní a artikulární syndrom), NOMID (neonatal onset multisystemic inflammatory disease), HIDS (hyper IgD syndrom), FAPA (horečka, afty, faryngitida, adenopatie), jiné periodické horečky včetně familiární středozemní horečky,
- léková hypersenzitivita.
Co budí podezření na jiné diagnózy? Leukopenie a trombocytopenie, dítě vypadá špatně během afebrilních epizod, bolest neodpovídá stupni synovitidy, palpační citlivost kostí, těžká hepatosplenomegalie/lymfadenopatie, nedávné užívání antibiotik, monoartritida, dlouhotrvající průjem, výrazný váhový úbytek.
Diferenciální diagnóza je stejná jako u dospělé formy, navíc připadá ještě v úvahu akutní revmatická horečka, nedávno popsané on. NOMID nebo CINCA syndrom - u mladých pacientů - horečky, vyrážka, artritida, chronická meningitida, mentální retardace, nadměrný růst epifýz, uveitida. Nejsou diagnostické testy.
Prediktory těžkého průběhu - propuknutí choroby ve věku méně než 5-7 let, ženské pohlaví, stálá aktivita 1-5 let, srdeční postižení, trombocytóza, akcelerované RTG změny, vyšší hodnoty IgA.
Mortalita - větší než u jiných typů JIA (14 %), smrt většinou v prvních 10 letech nemoci. Příčinou smrti - amyloidóza s renálním selháním, infekce ve spojení s kortikoterapií, jaterní selhání, myoperikarditida, hematologické abnormality.

2.6 Laboratoř
FW vyšší než 100 mm/hod., vyšší CRP.
KO: Anemie multifaktoriální - normochromní, normocytární chronických onemocnění, leukocytóza s neutrofilií, trombocytóza.
Možná i mikrocytóza (vyšetření kostní dřeně s adekvátním množstvím železa, deficit železa - následek nutričního deficitu, ztrát zažívacím traktem při terapii NSA), deficit vitamínu B12, někdy těžká hemolytická anemie, která může být spojena se vzplanutím nemoci s poklesem hemoglobinu během 1-2 týdnů (v kostní dřeni obvykle normální prekurzory červené řady), erytroidní aplazie.
Ve spojení s těžkým syndromem aktivovaných mikrofágů může být těžká akutní pancytopenie, trombocytopenie při DIC.
Dále mohou být zvýšené hladiny faktoru VIII, fibrinopeptidu A, fibrinogenu, produktů štěpení fibrinu, polyklonální hypergamaglobulinemie, deficit IgA.
Biochemie: renální funkce bývají v normě, občas při teplotě mírná proteinurie, erytrocyturie a leukocyturie, zvýšené hodnoty aminotransferáz, vzácně hyperbilirubinemie.
Imunologie: ANA, RF jsou většinou negativní, pozitivita ANA u 27 % pacientů, RF u 5 % pacientů, vyšší CIK u 80 % pacientů.

2.7 Radiografie
jako u dospělé formy.

2.8 Terapie
Aspirin - už není lékem první volby, v dávce 100 mg/kg/den, hepatotoxicita při dávce nad 150 mg/kg/den!
Úspěch kontroly horeček i u ibuprofenu v dávce 40-60 mg/kg/den nebo indometacinu v dávce 2 až 3 mg/kg/den.
Při neefektu NSA nutné nasazení kortikosteroidů v dávce 0,1-1 mg prednisonu/kg/den, event. i.v. pulzy metylprednisonu v dávce 30 mg/kg/den, max. 1 g denně po dobu 3 dnů (u pleuritidy perikarditidy, myokarditidy se srdečním selháním). Vzhledem k poruchám růstu je lepší podání obden 0,5-1 mg/kg, při pulzním podávání pak v den mimo pulz možno podat 5 mg prednisonu ke kontrole aktivity. Dobré i
intraartikulární podání kortikoidů.
Podání ostatních léků - antimalarika, salazopyrin, penicilamin, im. zlato s menším efektem, spíše spojeno s toxicitou, lepší výsledky u podání nízkých dávek metotrexátu, ale efekt na systémové projevy není zřejmý, dále užití azatioprinu s menším efektem, cyklofosfamidu a cyklosporinu A, u pacientů s amyloidózou užití chlorambucilu. Při neefektu kortikoidů aplikace i.v. gamaglobulinu.
Strategie léčby systémových projevů: 1. NSA 1-2 týdny - efekt ano - další užívání NSA minimálně 6 měsíců, při neefektu nasazení 2. NSA opět na 1-2 týdny - pokud efekt ano, opět dále užívání minimálně 6 měsíců, při neefektu nasazení kortikoidů, při neefektu kortikoidů i.v. gamaglobuliny.
Na artritidu im. zlato, salazopyrin, metotrexát.
Studie na efekt etanerceptu na JIA s nepříliš dobrým efektem na systémovou artritidu (23, 24, 25), v jiné studii naopak efekt u 46 % pacientů (26), dobré dlouhodobé čtyřleté výsledky u JIA polyartikulární formy (27). Pozorován dobrý efekt infliximabu na JIA polyartikulární formu, ale neefekt u systém. formy (28, 29), dobré výsledky u anakinry (30), thalidomidu a tocilizumabu (31), kde kompletní remise u 10 dětí z 11 léčených.

2.9 Syndrom aktivovaných makrofágů (MAS - macrophage
activation syndrome) neboli reaktivní hemofagocytární
lymfohistiocytóza
Vzácná akutní komplikace Stillovy nemoci, častější u chlapců, spojená s velkou morbiditou a občas i mortalitou. Může se vyskytnout i u infekčního či nádorového onemocnění.
Etiologie: neznámá, u některých dětí spojen s náhlou změnou medikace, často se zavedením léčby zlatem, NSA, salazopyrinem, hydroxychlorochinem či penicilaminem, jindy vznik spontánně nebo v souvislosti s virovou infekcí.
Klinika: Přetrvávající lymfadenopatie, horečka, hepatosplenomegalie. Dochází k jaternímu selhání s encefalopatií, purpurou, hematomy, mukózním krvácením, někdy s renálním selháním s hematurií a proteinurií.
Laboratoř: FW nízká, anemie, leukopenie, trombocytopenie, zvýšení ALT, AST.
Hypofibrinogenemie spuštěná konzumptivní koagulopatií při DIC, delší protrombinový a částečný tromboplastinový čas, nízké faktory vázané na vitamin K - zejména faktor VIII, v séru zvýšeny produkty degradace fibrinu - fibrinopeptid H, vyšší D dimery.
Vysoké hladiny cytokinů - IFN-gama a TNF-alfa s ostatními cytokiny - tzv. cytokinová bouře.
V kostní dřeni, event. v játrech, slezině: aktivovaná fagocytóza u makrofágů a histiocytů (průkaz hemofagocytózy). Diagnóza sternální punkcí.
Pozn.: nalezení vyšších hodnot D dimerů, solubilních adhezivních molekul, společně s markery degradace fibrinu korelují s těžkou aktivitou choroby, horečkou a leukocytózou.
Terapie: i.v. glukokortikoidy, cyklosporin, aplikace destiček, mražené plazmy, vitaminu K.

Seznam literatury:
1. Bywaters E.G.L.: Still´s disease in the adult. Ann.Rheum.Dis., 1971, 30, s. 121-132.
2. Gambichler a ost.: Hepatitis B - assocciated adult-onset Stil´s disease presenting with neutrophilic urticaria. Eur.J.Med.Res., 8, 2003, č. 12, s. 527-530.
3. Mehmet Soy: A case of adult-onset Still´s disease presenting with angioedema. Clin.Rheumatol., 2004, 23, s. 92.
4. Thien Huong N.T. a ost.: Persistent pigmented plaques in adult-onset Still´s disease. Ann.Dermatol.Venerol., 132, 2005, č. 8-9 Pt1, s. 693-696.
5. Takashio Kato a ost.: A case of cutaneous polyarteritis nodosa manifested by spiking high fever, arthralgia and macular eruption like adult-onset Still´s disease. Clin.Rheum., 2005, 19, s. 1-3.
6. Ben Ghorbel, I. a ost.: Adult-onset Still´s disease revealed by a pericardial tamponade: report of two cases. Rev.Med.Interne, 27, 2006, č. 7, s. 546-549. Epub. 2006, Apr. 7.
7. Zenagui, D., De Coninck, J.P.: Atypical presentation of adult Still´s disease mimicking acute bacterial endocarditis. Europ.Heart J., 16, 1995, č. 10, s. 1448-1450.
8. Diamond, J.R.: Hemolytic uremic syndrome/thrombotic thrombocytopenic purpura (HUS/TTP) complicating adult Still´s disease: remision induced with intravenous immunoglobulin. G.J.Nephrol., 10, 1997, č. 5, s. 253-257.
9. Quemeneur, T. a ost.: Thrombotic microangiopathy in adult Still´s disease. Scand.J.Rheum., 34, 2005, č. 5, s. 399-403.
10. Kumar, S. a ost.: Collapsing glomerulopathy in adult Still´s disease. Amer.J.Kidney Dis., 43, 2004, č. 5, s. 4-10.
11. Bennett, A.L. a ost.: Adult onset Still´s disease and collapsing glomerulopathy: succesfull treatment with intravenous immunoglobulins and mycophenolate mofetil. Rheumatology, 2004, 43, s. 795-799.
12. Jae-Wook Chung a ost.: Pure red cell aplasia and adult-onset Still´s disease. Clin.Rheumatol., 2004, 23, s. 368-370.
13. Flatau, E., Reichman, N., Kaufman, N.: Ferritin levels in adult Still´s disease. Harefuah, 137, 1999, č. 5-6, s. 200-201, 262-263.
14. Chahine, B., Luthier, F.: Value of hyperferritinemia and glykosylated ferritin in the diagnosis of adult - onset Still´s disease, 3 case reports. Presse Med., 34, 2005, č. 13, s. 928-932.
15. Efthimiou, P., Georgy, S.: Pathogenesis and management of adult-onset Still´s diseases. Semin.Arthritis Rheum., 2006 (Roub ahead of print).
16. Husni, M.E., Maier, A.L., Mease, P.J. a ost.: Etanercept in the treatment of adult Still´s disease. Arthritis Rheum., 2002, 46, s. 1171-1176.
17. Kraetch, H.G., Antoni, C. a ost.: Succesfull treatment of small cohort of patient with adult onset of Still´s disease with infliximab: first experiences. Ann.Rheum.Dis., 2001, 60, s. 55-57.
18. Cavagna, L. a ost.: Infliximab in the treatment of adult Still´s disease refraktory to conventional therapy. Clin.Exp.Rheumatol., 2001, 19, s. 329-332.
19. Caramaschi a ost.: A case of adult onset Still´s disease treated with infliximab. Clin.Exp.Rheumatol., 2002, 20, s. 113.
20. Yamamoto a ost.: A case in wich the subjekt was affected by Listeria meningoencephalitis during administration of infliximab for steroid - dependent adult onset Still´s disease. Nihon Rinsho Meneki Gakkai Kaishi, 9, 2006, č. 3, s. 160-168.
21. Olivieri, I. a ost.: Infliximab in a case of early adult - onset Still´s disease. Clin.Rheumatol., 2003, 22, s. 369-370.
22. Ahmadi-Simab, K. a ost.: Succesfull treatment of refractery adult onset Still´s disease with rituximab. Ann.Rheum.Dis., 65, 2006, č. 9, s. 1117-1118.
23. Horneff, G. a ost.: The German etanercept registry for treatment of juvenile idiopathic arthritis. Ann.Rheum.Dis., 63, 2004, č. 12, s. 638-644. Epub, 2004, Apr. 28.
24. Quartier, P. a ost.: Efficacy of etanercept for the treatment of juvenile idiopathic arthritis according to the onset type. Arthritis Rheum., 48, 2003, č. 4, s. 1093-1101.
25. Hugn, J.J., Juany, J.L.: Etanercept therapy in children with juvenile rheumatoid arthritis. J.Microbiol.Immunol.Infekt., 38, 2005 Dec, č. 6, s. 444-446.
26. Kimura, Y. a ost.: Etanercept treatment in patient with refractory systemic onset juvenile rheumatoid arthritis. J.Rheumatol., 32, 2005, č. 5, s. 935-942.
27. Lovell, D.J. a ost.: Long-term safety and efficacy of etanercept in children with polyartikular-course juvenile rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum., 54, 2006, č. 6, s. 1987-1994.
28. Katsicas, M.M., Russo, R.A.: Use of infliximab in patients with systemic juvenile idiopathic arthritis refractory to etanercept. Clin.Exp.Rheumatol., 23, 2005, č. 4, s. 545-548.
29. Lahdenne, P. a ost.: Infliximab or etanercept in the treatment of children with refractory juvenile idiopathic arthritis: an open label study. Ann.Rheum.Dis., 62, 2003, č. 3, s. 245-247.
30. Adams, A., Lehman, T.J.: Update on the pathogenesis and treatment of systemic onset juvenile rheumatoid arthritis. Curr.Opinion Rheumatol., 17, 2005, č. 5, s. 612-616.
31. Yokota, S. a ost.: Clinical study of tocilizumab in children with systemic-onset juvenile idiopathic arthritis. Clin.Rev.Allergy Immunol., 28, 2005, č. 3, s. 231-238.
32. Esdaile, J.M.: Adult Still´s disease, Knippel, J.H., Dieppta, P.A.: Rheumatology (second ed.), s. 793-800.
33. Ronald, M.L., Schneider, R.: Systemic-onset juvenile chronic (rheumatoid arthritis and adult-onset Still´s disease. Oxford Textbook of Rheumatology, s. 722-733.
34. Cassidy, J.T., Petty, M.: Juvenile Rheumatoid Arthritis. Textbook of Pediatric Rheumatology, s. 239.