2008, svazek 48, č. 3

Odborný redaktor: Prof. MUDr. Robert Bardfeld, CSc.

Do čísla 3/2008 přispěli Medicinae universae doctores: Čermák

Seznam excerpovaných časopisů

• Rheumatology - Rheumatology

A. Klinika

EMERY, P., Mc INNES, I.B., van VOLLENHOVEN, R. a ost.: Klinické zjištění a léčení rychle progredujícího onemocnění u pacientů s revmatoidní artritidou. /Clinical identification and treatment of a rapid progressing disease state in patients with rheumatoid arthritis./ Rheumatology, 2008, 47, s. 392-398.
Problematika a zaměření práce: Revmatoidní artritida (RA) je chronická zánětlivá porucha, u níž je zánět součástí patogeneze v každé fázi onemocnění. Kromě toho se projevuje RA nejen zánětem synovie, který působí bolest, tuhost a otok, které jsou hlavními znaky RA, ale také postižením dalších složek, jako je kostní dřeň, chrupavka a kost, což souvisí těsně s destrukcí tkáně. Současné postižení krevních cév se podílí pravděpodobně na včasné kardiovaskulární nemocnosti a úmrtnosti pacientů s RA (Satar, N. a ost., Circulation, 2003, 108, s. 2957-2963).
Zánět je hlavní ukazatel stimulující progresi strukturálního poškození u RA. Proto je zásadně důležité jej rychle potlačit, aby se maximalizovala kontrola onemocnění. Závažnost zánětu a progrese poškození kloubu se mění od pacienta k pacientovi. Někteří pacienti mají tendenci se měnit pomalu v čase a pak progredovat rychleji a dynamicky. U pacientů s těžším zánětem může dojít k rozsáhlému poškození během několika málo let od začátku onemocnění. Progrese destrukce kloubu zjišťovaná radiologicky má za následek zhoršení funkční kapacity a kvality života. Proto je pro kliniky výzvou zjistit a léčit tyto pacienty, u nichž se vyvíjí rychle progresivní onemocnění. Zjistily se různé biologické markery a klinické indikace, které pomáhají předpovědět nebo zjistit, kteří z pacientů mají rychle progredující onemocnění, nebo u nichž je velké riziko rychlé progrese. Včasná diagnóza pacientů s rychle progredující RA umožňuje okamžitou a intenzivní intervenci (tj. s biologickým léčením a s větší možností změnit průběh onemocnění).
Progrese onemocnění u RA: U některých pacientů je závažnost zánětu a progrese poškození kloubů velmi pomalá, zatímco u jiných je zánět těžší a během několika málo let od začátku onemocnění může dojít k rozsáhlému poškození (Verstappen, S.M.M. a ost., Arthritis Res.Ther., 2006, 8, s. 1-9). Odhadovalo se, že u 60-90 % pacientů s RA je průběh onemocnění progresivní a obvykle se značnou destrukcí kloubů.
Sledování RA progrese: Obvykle se ke sledování změn eroze kostí/ztráty chrupavky používá rtg snímků rukou a nohou. Na nich se ale zjišťují jen hrubé anatomické změny a většinou trvá dlouho (12 měsíců), než jsou patrny významné změny.
Možné biologické markery RA: Aktivitu/progresi RA je možno zjišťovat genetickými markery, auto-protilátkami, markery zánětu, chrupavky a kostními markery.
Existuje těsný vztah mezi genetickými markery HLA-DR4 a RA u bělochů, Japonců, jižních Číňanů, Afro-Američanů a původních amerických populací. Uvádějí se podrobnosti.
Auto-protilátky RA: Uvádí se význam revmatoidního faktoru (RF), anti-perinukleárního faktoru (APF) a anti-keratinu (AK). Protilátky APF se zjišťují u 49-91 % a AK u 36-59 % pacientů. Ukázalo se, že korelují se závažností a aktivitou RA. Větší význam pro predikci průběhu RA mohou mít protilátky antiCCP (anti-Cyclic citrullinated peptide). Uváděny podrobnosti: Ronnelid, J. a ost., Ann.Rheum.Dis. 205, 64, s. 1744-1749.
Markery zánětu: Používá se hodnoty C-reaktivního proteinu (CRP), který je specifičtější než hodnota sedimentace erytrocytů (FW). Sérologické prediktory poškození kloubu/chrupavky: Uvádí se jejich přehled, možný význam (podle 5 citovaných prací).
Klinické ukazatele: Jsou to počty oteklých a tuhých kloubů a počty radiografických lézí, které korelují těsně s dobou trvání obtíží pacientů (bolest, otok).
Určování rychlé progrese onemocnění v klinické praxi: Progresi stimuluje především zánět. Otok kloubů předpovídá poškození kosti a synovitidu, která koreluje s erozí kosti (Quinn, M.A. a ost., Arthritis Rheum., 2005, 52, s. 27-35 a 1 další citace).
Biologické léčení pacientů s rychlou progresí: Jsou běžně 3 schválené inhibitory TNF-α: infliximab, etanercept a adalimumab s různými mechanismy účinku. Ukázalo se, že účinně ovlivňují zmírnění příznaků RA a zpomalují nebo zastavují radiografické známky progrese: u 50-70 % pacientů se zjistilo významné klinické zlepšení (Smolen, J.S. a ost., Arthritis Rheum., 2005, 52, s. 1020-1030 a další 2 citace). Ukázala se výhoda kombinace těchto léků s metotrexátem (MTX) před léčením samotným MTX.
Závěr: Ukázalo se, že infliximab rychle snižuje/normalizuje hladinu CRP, potlačuje zánět a brání radiologické progresi. V kombinaci s MTX zvyšuje významně počty klinické reakce a snižuje radiologickou progresi poškození kloubů u pacientů s rychlou progresí RA ve srovnání s monoterapií MTX. Pacienti s rychlou progresí mohou profitovat z této kombinované terapie.
Čermák

YAO, G., LIU, Z.H., ZHENG, C. a ost.: Hodnocení cévních lézí ledviny pomocí endoteliálních buněk v cirkulaci u pacientů s lupus nephritidou. /Evaluation of renal vascular lesions using circulating endothelial cells in patients with lupus nephritis./ Rheumatology, 47, 2008, s. 432-436.
Problematika práce: Cévní léze ledviny (VLS - renal vascular lesions) mají velký význam pro klinický průběh, prognózu a volbu léčení u pacientů s lupus nephritis (LN). Význam a výskyt VLS se ale často přehlíží. Běžná pozorování VLS v ledvině závisejí většinou na vyšetření biopsie ledviny a často jsou potřeba náhradní biomarkery ke klinickému dynamickému hodnocení pacientů. Účelem této studie je zjistit korelaci mezi počty endoteliálních buněk v cirkulaci (CECs - circulating endothelial cells) a VLS ledviny u LN.
Metodika: V rámci studie byly sledovány skupiny LN pacientů s VLS (n = 30, průměrné stáří 29,0 ± 10,3) a bez VLS (n = 30, 28,9 ± 10,9 let). Jako kontrola sloužilo 30 zdravých dobrovolníků podobného stáří a pohlaví. CECs byly izolovány z periferní krve pomocí „anti-CD-146-coated immunomagnetic Dynabeads" a byly spočteny pod mikroskopem. Bylo také provedeno měření ukazatelů postižení ledvin, včetně nitrogen urey krve, kreatininu v séru, vylučování bílkoviny močí za 24 hodin a kvantitativní sedimentace moči.
Výsledky: Nezjistily se rozdíly v počtu CECs mezi LN pacienty bez VLS a kontrolami. U pacientů s VLS byl počet CECs významně vyšší než u pacientů bez VLS (P < 0,01). Zjistila se těsná pozitivní korelace mezi CECs a kreatininem v séru (r = 0,503, P < 0,01) a průměrným tlakem krve (r = 0,423, P < 0,05). U všech LN pacientů s VLS se významně zvýšil počet CECs u pacientů s trombotickou mikroangiopatií (TMA) ve srovnání s pacienty bez TMA (P < 0,01).
Závěr: Počítání CECs může posloužit jako možný a užitečný marker vaskulopatie u LN. Dynamických pozorování počtu CEC je možno použít nejen k získání podkladů k monitorování závažnosti, onemocnění a aktivity onemocnění, ale také k určení účinnosti léčení pacientů s LN.
Čermák

MAKKUNI, D., BHARADWAJ, A., WOLFE, K. a ost.: Hyperplazie intimy jako marker nervových očních komplikací arteritidy z obrovských buněk? /Is intimal hyperplasia a marker of neuro-ophtalmic complications of giant cell arteritis?/ Rheumatology, 2008, 47, s. 488-490.
Problematika a účel práce: Arteritida z obrovských buněk (GCA - giant cell arteritis) je častá vaskulitida ve stáří, postihující typicky a. temporalis superficialis. Mohou být ale postiženy i jiné tepny, např. a. carotis interna a externa, aorta a její větve. U GCA dochází brzy ke ztrátě zraku vlivem postižení a. ciliares posteriores a a. centralis retinae (větve a. ophtalmica) a může se to projevovat u 21,2 % pacientů. Prevencí ztráty zraku může být včasná diagnóza a léčení daného stavu. K ischemickým komplikacím GCA, jako je slepota a iktus, může dojít vlivem zúžení lumen postižených tepen.
Tato studie se zaměřuje na vztah mezi závažností proliferace intimy při histologickém vyšetření biopsie a. temporalis (TAB) a nervovými očními komplikacemi (NOCs) GCA.
Metodika: Autoři zjistili 30 případů temporální arteritidy ověřené biopsií. Vzorky TAB hodnotil jeden histopatolog (který neznal klinické podrobnosti onemocnění) a kategorizoval je podle stupně maximální stenózy vlivem hyperplazie intimy do 4 stupňů: 1. stupeň - okluze lumen < 50 % vlivem hyperplazie intimy; 2. stupeň 50-75 %; 3. stupeň > 75 % a 4. stupeň úplná okluze lumen. Druhý histopatolog (který také neznal klinické podrobnosti) hodnotil nezávisle na prvním vzorky TAB pomocí stejného systému určování stupně. U těchto pacientů pak byly zaznamenávány NOCs po kontrole záznamů jednotlivých případů.
Výsledky: Ze souboru 30 pacientů jich mělo 12 NOC - 10 s očními komplikacemi (úplná ztráta vidění, přední ischemická neuropatie, defekty zorného pole), jeden z pacientů měl mozkové infarkty a jeden měl jak mozkové infarkty, tak ztrátu zraku. Zjistil se se statisticky významným trendem vztah NOC s vyššími hodnotami skóre hyperplazie intimy (P = 0,001). Skóre obou histopatologů se shodovala u 23 (77 %) pacientů a lišila se o 1 kategorii u zbývajících 7 (k-statistiky 0,88).
Závěr: Tato studie ukazuje, že se zdá, že stupeň hyperplazie intimy při histologickém vyšetření TAB (které je rutinně k dispozici ve všech odděleních nemocnice) souvisí těsně s NOCs při GCA. Tato studie osvětluje možný prognostický a také diagnostický význam biopsie. Autoři se domnívají, že hyperplazie intimy zjištěná ve vzorcích z biopsie může pomoci při stratifikaci rizika pacientů s GCA a zjistit vhodné a nové způsoby léčení.
Čermák

MANLHIOT, C., LIANG, L., TRAN, D. a ost.: Zjišťování anamnézy infekčního onemocnění předcházejícího objevení se příznaku juvenilní dermatomyozitidy. /Assessment of an infectious disease history preceding juvenile dermatomyositis symptom onset./ Rheumatology, 2008, 47, s. 526-529.
Problematika a účel práce: Juvenilní dermatomyozitida (JDM) je nejčastější zánětlivá myopatie dětí a mládeže, ale vcelku je to vzácná porucha s odhadovaným výskytem 3,2 případy/milion dětí ve věku pod 17 let (Compeyrot-Lacassagne, S., a ost., Pediatr.Clin.North Amer., 2005, 52, s. 493-520 a 1 další citace). I když bylo nemocnění rozsáhle studováno, zůstávají jeho příčiny do značné míry záhadou (Ramanan, A.V. a ost., Rheum.Dis.Clin.North Amer., 2002, 268, s. 833-857). I když téměř určitě existují genetické predispozice, domnívá se řada kazuistik o příznacích JDM, které se objevují souběžně s infekcí, že může být infekce spouštěcím mechanismem objevení se JDM (12 citací prací z let 1970-2000). Nezjistila se ale specifická patogeneze onemocnění.
Autoři se snažili korelovat předchozí infekční příznaky s objevením se a s výsledky JDM.
Metodika: Autoři studovali počáteční soubor všech případů JDM, diagnostikovaných v nemocnici pro nemocné děti (SickKids) univerzity v Torontu v období od r. 1988 do 2006. Byly získány údaje, které se týkaly příznaků, objevení se, diagnózy a výsledků onemocnění. Všechny záznamy zkontrolovali dva nezávislí specialisté na dětské infekční onemocnění u pacientů s příznaky nebo testy, které ukazovaly na infekci.
Výsledky: Bylo zkontrolováno celkem 110 pacientů (77 dívek), z nichž mělo 78 dostatek informací o objevení se onemocnění, aby mohli být zařazeni do studie. U 55/78 (71 %) pacientů se zjistily potenciální ukazatele infekce před objevením se JDM a ty pak byly dále hodnoceny vzhledem k časovém spojení mezi infekcí a objevením se onemocnění. U 40/55 se zjistily charakteristiky, ukazující na infekci před objevením se příznaku JDM (pravděpodobně 30/40 nebo jako možnost 10/40). U většiny dětí s pravděpodobnými infekcemi šlo o respirační onemocnění (24/30 = 80 %). U méně pacientů, než se očekávalo, se objevilo onemocnění během letních měsíců. Nezjistilo se, že by souvisela infekce při objevení se JDM s rozdíly v charakteristikách při diagnóze nebo výsledcích onemocnění.
Závěr: Většina pacientů s JDM má klinickou anamnézu odpovídající infekci před objevením se onemocnění. U nově diagnostikovaných pacientů by mělo být provedeno úplné vyšetření infekčního onemocnění jako součást jejich výchozího vyšetření. Zvláštní pozornost by se měla věnovat respiračním infekcím.
Čermák

UGURLU, S., SEYAHI, E., YAZICI, H.: Výskyt anginy pectoris, infarktu myokardu a intermitentní klaudikace zjišťovaných Rose dotazníkem u pacientů s Behcetovým syndromem. /Prevalence of angina, myocardial infarction and intermittent claudication assesseed by Rose Questionnaire among patients with Behcet´s syndrome./ Rheumatology, 2008, 47, s. 472-475.
Problematika práce: Je známo, že ve srovnání s kontrolami se vyskytuje kardiovaskulární onemocnění významně častěji u pacientů s chronickými zánětlivými onemocněními. Behcetův syndrom (BS) je systémová porucha, která působí rozsáhlý zánět cév na obou stranách oběhového systému s převahou na žilní straně (Kural-Seyahi, E. a ost., Medicine, 2003, 82, s. 60-76). Nejsou poznatky o tom, že klinické kardiovaskulární onemocnění a s ním spojená úmrtnost je u BS vyšší (Seyahi, E. a ost., Rheumatology, 2004, 43, s. 1448-1450 a dalších 5 citací). To ale nebylo až doposud formálně zjištěno. Dotazník WHO zaměřený na anginu pectoris (Rose Angine Questionnaire - RQ) je ověřený nástroj ke zjištění příznaků a. pectoris v obecné populaci. Je vysoce specifický pro kalcifikace koronárních tepen a riziko koronárních příhod.
Účelem práce je zjistit riziko kardiovaskulárního onemocnění u pacientů středního věku s BS ve srovnání s osobami stejného pohlaví bez BS.
Metodika: Pomocí RQ se pátralo po výskytu a. pectoris (AP), infarktu myokardu (IM), lékařem diagnostikované ICHS a intermitentní klaudikaci u souboru pacientů (n = 225; 141 M, 84 Ž, průměrné stáří 52 ± 8 let), s BS a u 117 kontrol (74 M, 43 Ž, 50 ± 5 let). Pátralo se také po informaci o rizikových ukazatelích aterosklerózy.
Výsledky: Výskyt AP, IM a lékařem diagnostikované ICHS se nelišil mezi pacienty s BS a kontrolami u celého souboru studie, pokud byli odděleně hodnoceni muži a ženy. Byla tendence k častější AP u žen ve srovnání s muži jak u pacientů, tak u kontrol. Zjistilo se, že je intermitentní klaudikace významně častější u pacientů s BS, zvláště u mužů s žilním onemocněním.
Závěr: Výsledky této průřezové klinické studie jsou v souladu s předchozími pozorováními, která neukazují na zrychlenou aterosklerózu u BS. Intermitentní klaudikace nemusí být vhodnou pomůckou k detekci periferního aterosklerotického onemocnění, zvláště u pacientů s BP s onemocněním žil.
Čermák

B. Etiopatogeneze

BOWES, J., BARTON, A.: Nedávné pokroky v genetice vnímavosti RA. /Recent advances in the genetics of RA susceptibility./ Rheumatology, 2008, 47, s. 399-402.
Problematika práce: Revmatoidní artritida (RA) se považuje za časté autoimunitní onemocnění s komplexní etiologií, která není zcela objasněna; v ní přispívají k onemocnění ukazatele genetické a prostředí. Genetická složka onemocnění je velmi málo objasněna a teprve zcela nedávno se zjistily pouze dva reprodukovatelné vztahy. Nejsilnější z těchto vztahů je s geny z oblasti HLA, zvláště s genem HLA-DRB1.
Byl zjištěn i druhý, mírnější vztah s genem PTPN22 (protein tyrosine phosphatase non-receptor 22). Pokroky v technologii genotypizace usnadnily aplikaci přístupů vztahu celého genomu, aby se zjistily příčinné varianty onemocnění. To spolu s dostupností velkých kontrolních souborů případů umožnilo zjistit riziková ložiska s malým až středně velkým rizikem. Tato novější uspořádání studií urychlila zjištění nových rizikových ložisek. Pouze několik posledních měsíců zrychlilo poznání 3 nových rizikových ložisek RA.
V této přehledné práci je snahou autorů ukázat novinky nedávné progrese RA, které se zaměřují většinou na zjištění nových ložisek.
Poznatky podporující genetickou složku RA:
Existují přesvědčivé poznatky o významné genetické složce citlivosti RA, i když nejsou zcela přesně určeny. Poznatky ze studií dvojčat prokázaly značnou shodu onemocnění mezi homozygotními (15 %) ve srovnání s dizygotními (3,6 %) dvojčaty. Dědičnost RA se odhadovala na 50-60 %.
Pro účely této přehledné práce se omezuje diskuze na genetické varianty citlivosti zjištěné v populacích severní Evropy.
Gen HLA-DRB1: Po r. 1975 se zjistil vztah s variací oblasti HLA u chromozomu 6 (6p21.3) a je to jediná oblast, u níž se jasně prokázalo spojení s RA u všech populací. Tuto oblast lze rozdělit do 3 podoblastí (třídy I, II, III). Uvádějí se podrobnosti. Celkem přispívá oblast HLA pouze 30-50 % ke genetické složce RA. Značný pokrok představovalo nedávno zjištění ložisek citlivosti bez vztahu k MHC.
Gen PTPN22: Zjistilo se, že menší alela SNP genu PTPN22 souvisí s řadou autoimunitních onemocnění. Značný význam mají PTPa, jako významné inhibitory aktivace T buněk. Projevuje se to u pacientů s diabetem typu 1 (Bottini, N. a ost., Nat.Genet., 2004, 36, s. 337-338) a tento vztah byl potvrzen u mnoha studií (Zheng, W. a ost., Diabetes, 2005, 54, s. 906-908 a další 3 citace). Avšak krátce předtím uvedla skupina pracovníků v USA vztah s touže variantou u RA (Begovich a ost., Amer.J.Hum.Genet., 2004, 75, s. 330-337). Tento vztah s RA potvrdilo shodně několik dalších studií na evropských populacích v UK, Finsku, Švédsku (citace prací z r. 2005), Německu (Pierer, M. a ost., Arthr.Res.Ther., 2006, 8, R75), Holandsku, Španělsku a Kanadě (cit. práce z r. 2005). Je zajímavé, že se tento vztah nepotvrdil u japonské populace (Ikari, K. a ost., Rheumatology, 2006, 45, s. 1345-1348). Další studie prokázaly souvislost téže varianty s dalšími onemocněními (juvenilní idiopatickou artritidou, Gravesovým onemocněním, s generalizovaným vitiligem (Canton, J. a ost., Genes Immun., 2005, 6, s. 5862-5865 a další 1 citace). Neprokázal se ale vztah k M. Crohn, psoriáze nebo psoriatické artritidě, ukázalo se, že mohou být rozdíly v etiologii podskupiny autoimunitních onemocnění (Carlton, V.E. a ost., Amer.J.Hum.Genet., 2005, 77, s. 567-581). Uvádí se řada podrobností a dalších údajů.
Genetická variace STAT 4 souvisí s RA: (STAT - signal transducer and activator transcription).
Vztah se potvrdil u populace Severní Ameriky (n případů/kontrol = 607/1 309). Vztah se potvrdil i v opakovaném pokuse s větším souborem (n případů/kontrol = 1 013/1 326 - Remmers, E.F. a ost., N.Engl.J.Med., 2007, 357, s. 977-986) a u švédského souboru (n případů/kontrol = 1 529/881), kde byl vztah méně těsný. Většina pacientů s RA v Severní Americe měla dlouhodobě erozivní onemocnění, zatímco u švédského souboru se objevilo onemocnění značně později. Další podrobnosti.
Studie o vztahu celého genomu: Potvrdilo se, že jen velké a dobře fundované studie jsou schopny zjistit očekávané genetické vlivy u komplexních onemocnění (Barret, J.C. a ost., Nat.Genet., 2006, 38, s. 659-662; Power, C. a ost., Int.J.Epidemiol., 2006, 35, s. 34-41). Podrobnosti.
Vztah oblasti 6q23 s RA: Uvádějí se údaje ze 4 publikací (Plenge, R.M. a ost., Nat. Genet., 2007, 39, s. 1477-1482 a další 3 citace).
Vztah místa TRAF1/C5 s RA: Uvádí se řada údajů o poznatcích u pacientů holandských, švédských a ze Severní Ameriky (Kurreeman, F.A. a ost., PLoS Med., 2007, 4, s. 278).
Závěr: Během posledních 12 měsíců se dramaticky zvětšily poznatky o genetické bazi citlivosti k RA u 5 genů citlivosti, které se potvrdily u populací severní Evropy. Hlavní vliv se zjistil u genu HLA-DRB1 a další geny tuto citlivost dále podporují.
Nyní zbývá zjistit další, pravděpodobně menší genetické vlivy a zjistit, jak tyto varianty působí navzájem s dalšími, a také s ukazateli z prostředí, aby se vyvinula RA. Naskýtá se povzbudivá příležitost zjistit, zda znalosti o těchto genech mohou pomoci zjistit klinicky podskupiny pacientů, např. s různými projevy a výsledky onemocnění. Není otázkou příliš vzdálené budoucnosti, kdy pomůže přenos genetické informace klinickému léčení.
Čermák

D. Laboratorní vyšetření

KAMIJO, S., NAKAJIMA, A., KAMATA, K. a ost.: Význam interakce TWEAK/Fn14 pro zánět synovie u RA. /Involvement of TWEAK/Fn14 interaction in the synovial inflammation of RA). Rheumatology, 2008, 47, s. 442-450.
Problematika a účel práce: Revmatoidní artritida (RA) je autoimunitní onemocnění, pro nějž je typický zánět tkáně synovie a následná destrukce synoviálních kloubů neznámé etiologie. Hlavními klinickými známkami RA je zánět a postupné poškození synoviálních kloubů.
TWEAK, podobný TNF (tumor necrosis factor) je látka navozující slabě apoptózu; působí nejen apoptózu některých nádorových buněk, ale také proliferaci buněk endotelu a angiogenezi. Je známo, že TWEAK navozuje produkci cytokinetik, která se podílejí na patogenezi RA. Není ale známo, jak se podílí TWEAK na zánětu synovie při RA.
V této studii zkoumali její autoři význam interakce TWEAK/faktoru růstu fibroblastů - indukovatelného 14 (Fn14) u synovitidy RA.
Metodika: Pomocí FACS (FACS Caliber, Becton-Dickinson, San José, CA, USA) hodnotili autoři projev TWEAK a Fn14 u RA a OA synoviálních buněk (SCs). Byly kultivovány synoviální fibroblasty (SFs) nebo čerstvě izolované SCs za přítomnosti nebo při chybění kombinovaného TWEAK (rTWEAK - recombinant TWEAK) a anti-TWEAK nebo anti-Fn14 mAbs. Pomocí WST-8 /2 - (2-metoxy-4-nitrophenyl)-3-(4-nitrophenyl)-5-(2, 4-disulfophenyl)-2H-tetrazolium monosodium salt/, ELISA a FACS byla měřena proliferace buněk, produkce cytokinetik/chemokinetik a projev molekuly mezibuněčné adheze (ICAM-1).
Výsledky: Projev TWEAK byl zjištěn na CD45-pozitivní populaci u synovie RA, zatímco se zjistil Fn14 jak u CD45 pozitivních a CD45 negativních populací. Kultivované RA a OA SFs vykazovaly vyšší proliferaci a produkovaly IL-6, IL-8 a MCP-1 jako reakci na rTWEAK. Buněčná proliferace a produkce cytokinetik čerstvě izolovaných SCs od RA pacientů byly potlačovány pomocí anti-TWEAK a anti-Fn14 mAbs. Projev ICAM při RA, ale nikoli OA, SFs byl regulován směrem nahoru pomocí rTWEAK.
Závěry: Z těchto údajů vyplývá, že interakce TWEAK/Fn14 má podstatný význam pro synovitidu při RA tím, že přímo navozuje proliferaci SFs a že reguluje směrem nahoru zánětlivá cytokinetika/chemokinetika a také projev ICAM-1.
Čermák

3. Biochemie

TAYLOR, W.J., HARRISON, A.A., HIGHTON, J. a ost.: Skóre aktivity onemocnění 28-ESR podporuje podobný vztah k rozhodnutí o léčení u různých revmatologů, ale chybná klasifikace je příliš častá, aby mohla nahradit rozhodnutí lékaře. /Disease Activity Score 28-ESR bears a similar relationship to treatment decisions across different rheumatologists, but misclassification is too frequent to replace physician judgement./ Rheumatology, 2008, 47, s. 514-518.
Problematika práce: Skóre aktivity onemocnění (DAS) je vhodným kritériem aktivity zánětlivého onemocnění u RA a rozlišuje jasně mezi placebem a účinným léčením v klinických pokusech. Bylo také použito ke zjištění pacientů, jejichž léčení by se mělo změnit vzhledem k nepřijatelně vysokým hodnotám DAS, to vede ke klinické praxi, která je řízena jasně monitorováním DAS (Creemers, M.C. a ost., Ann.Rheum.Dis., 2005, 64, Suppl. 3, s. 603 a další 2 citace). Takovýto přístup měl v kombinaci s měsíční revmatologickou konzultací vynikající výsledky v randomizovaném kontrolovaném pokusu (Grigor, C. a ost., Lancet, 2004, 364, s. 263-269). Tato koncepce také pomohla národním reumatologickým společnostem určit vstupní kritéria pro nové biologické látky podle DAS. Např. se vyžaduje hodnota DAS 28 nejméně 5,1 pro biologické léčení a vyžaduje se dosažení ≤ 3,2 k pokračování léčení podle Britské revmatologické společnosti (Ledingham, J. a ost., Rheumatology, 2005, 44, s. 157-163).
Účelem práce je zjistit, zda souvisí lékařské ukazatele s aktivitou onemocnění u RA, nezávisle na skóre aktivity onemocnění 28 kloubů (DAS 28) a zhodnotit počty chybné klasifikace DAS 28-ESR ke zjištění aktivního onemocnění v běžné praxi.
Metodika: Jedná se o prospektivní observační studii s ambulantními pacienty na Novém Zélandu, sledovanými 17 revmatology. Za aktivní onemocnění se považovalo to s větším léčením společně s opravdu „aktivním onemocněním"; za onemocnění s velmi nízkou aktivitou se považovalo to s omezeným léčením současně s „pacientem v dobrém stavu". Nezávislý vliv lékaře se zjišťoval logistickou regresí. Byla vypočtena citlivost a specifičnost běžných prahů DAS 28-ESR.
Výsledky: U souboru pacientů (n = 511; průměrné stáří 59 ± 13 let) jich mělo aktivní onemocnění 178, 220 onemocnění s nízkou aktivitou, 37 onemocnění s velmi nízkou aktivitou a 76 onemocnění s neurčitou aktivitou. Nezjistil se nezávislý vliv lékaře na aktivitu onemocnění (P = 0,16) při DAS 28-ESR (OR 3,7); to vysvětlovalo asi 50 % variability aktivního onemocnění. Byl trend k nezávislému vlivu lékaře na velmi nízkou aktivitu onemocnění (P = 0,06) a větší variabilitě v distribuci DAS 28-ESR u pacientů s velmi nízkou aktivitou onemocnění. Prahy DAS 28-ESR vykazovaly významné riziko chybné klasifikace aktivního onemocnění.
Závěr: DAS 28-ESR rozlišuje dostatečně mezi skupinami pacientů s aktivním a neaktivním onemocněním, bez dokladů o dalších ukazatelích specifických pro lékaře k vysvětlení aktivity onemocnění. DAS 28-ESR ale není vhodné pro rozlišení remise od stavu bez remise. Jsou pravděpodobnosti omylu chybné klasifikace, které je možno posoudit, které činí DAS 28-ESR nevhodnou pomůckou pro samotné řízení rozhodování o léčení.
Čermák

PIPITONE, N., VERSARI, A., SALVARANI, C.: Význam zobrazovacích vyšetření pro diagnózu a sledování vaskulitidy velkých cév: zlepšení. /Role of imaging studies in the diagnosis and follow-up of large vessel vasculitis: an update./ Rheumatology, 2008, 47, s. 403-408.
Problematika práce: Zobrazovací vyšetření mají podstatný význam pro diagnózu a monitorování arteritidy obrovských buněk (GCA - giant-cell a.) a Takayasuovy arteritidy (TA). Obě jsou nejčastějšími vaskulitidami velkých cév (LVV). Hluboké velké cévy je možno vyšetřit CT nebo MRI, zatímco barevného Dopplerovského ultrazvuku a MRI se užívalo se slibnými výsledky k vyšetření temporálních tepen. Pozitronová emisní tomografie (PET) je velmi citlivá při detekci zánětu velkých cév, i když nezobrazuje cévní stěnu. Zobrazovacích výkonů je také možno použít k monitorování průběhu onemocnění. Avšak někdy mohou přetrvávat zobrazovací známky zánětu i přes klinickou remisi a naopak, u zdánlivě nepostižených cév se mohou objevit později alterace.
Účelem tohoto článku je přehled literatury a zobrazovacích vyšetření.
Angiografie: Zobrazuje jasně změny v lumen cév, a proto je vhodná pro řízení intervenčních výkonů. Panangiografie je nutná ke zjištění rozsahu onemocnění. Nejčastějšími angiografickými nálezy u TA jsou dlouhé stenózy hladkých/rovných cév a někdy i okluze a aneuryzmata (Vanoli, M. a ost., Arthritis Rheum., 2005, 53, s. 100-107). Angiografie ale nemůže prokázat včasné léze vaskulitidy, jako jsou alterace cévní stěny, a proto není vhodná k včasné diagnóze. Naproti tomu jsou sériové angiogramy vhodné ke zjištění nových lézí, nebo zhoršení stávajících lézí, k nimž dochází časem. Nevýhodami angiografie je její invazivnost, expozice vůči značné dávce záření a riziko ischemických komplikací vlivem kontrastní látky s jodem (Gotway, M.B. a ost., Amer.J.Revm., 2005, 184, s. 1945-1950).
CT a CT angiografie (CTA): CT prokáže dobře patologické změny aorty a velkých hlubokých cév. CTA může zhodnotit jak stěnu, tak lumen cévní a může tedy prokázat alterace cévní stěny, je-li lumen při angiografii stále nepostiženo. CTA ale nemůže vizualizovat relativně malé cévy (Schmidt, W.A. a ost., Z.Rheumatol., 2006, 65, s. 652-661). CT představuje menší riziko vzhledem k aplikaci jodového kontrastu a k expozici velkému objemu záření.
CTA u TA: CT má význam pro diagnostiku včasné a pokročilé TA. U včasné TA může prokázat ztluštění stěny tepny. Naopak u inaktivní TA je stěna tepny lehce ztluštělá nebo normální s vysokým ztenčením nebo kalcifikacemi u zobrazení bez zesílené fáze (Chung, J.W. a ost., J.Vasc.Surg., 2007, 45, s. 906-914). U pokročilé TA prokazuje CT typické komplikace pozdního stadia, včetně stenózy cévní, okluze a aneuryzmatu. Uvádějí se výsledky získané při CTA v citovaných pracech (Chung, J.W. a ost. a další 3 citace). CTA může mít také význam při monitorování průběhu onemocnění. Uvádějí se příklady z citovaných prací.
MRI a MR angiografie (MRA):
Při MRI je možno získat zobrazení v několika rovinách bez použití ionizačního záření. Včasné známky zánětu jsou otok cévní stěny při sekvencích T2 a zvětšení nástěnného kontrastu při T1 sekvencích, i když mohou také reflektovat hypervaskularitu. Jiným příznakem včasné vaskulitidy je zvětšené ztluštění cévní stěny při T1-vážených sekvencích. MRA se využívá k vizualizaci cévního lumen. K omezením MRA patří špatná vizualizace kalcifikací, chybná interpretace cévních bodů větví jako okluze a falešně zdůrazněné stenózy.
MRA u TA: Bylo vyšetřeno 30 pacientů se suspektní TA a běžná angiografie sloužila ke srovnání. TA byla diagnostikována u 20. MRA zobrazila cévní léze aorty a v jejích hlavních větvích ve 100 % a v plicních tepnách v 50 %. MRA zobrazila přesně 98 % z 330 tepen, ale 7 stenotických tepen bylo nadhodnoceno jako uzavřené (s okluzí). Citlivost a specifičnost MRA k TA byla vždy 100 %.
MRI bylo také použito k určení aktivity onemocnění u souboru 24 pacientů; aktivní onemocnění se projevovalo zvětšenou tloušťkou cévní stěny ve srovnání s neaktivním onemocněním. Kromě toho u 94 % pacientů s aktivní TA byl zjištěn otok nejméně jednoho cévního segmentu. Otok cévní stěny byl ale také prokázán MR u 56 % pacientů, u nichž se považoval stav za klinickou remisi. Otok nemůže přiměřeně korelovat s vývojem nových lézí, protože u 6/15 sledovaných pacientů nešlo o progresi onemocnění i přes trvající otok cévní stěny, zatímco se u 3 pacientů vyvinuly nové léze v místech bez otoku.
Vliv imunosuprese na nálezy MRI/MRA byl zkoumán u omezeného počtu případů. Uvádějí se výsledky 2 prací se 3 a 4 pacienty.
MRI u GCA: Bylo použito k vyšetření spánkových tepen a velkých cév. Bley, T.A. a ost. (Amer.J.Revm., 2006, 52, 2470-2477) vyšetřili 20 pacientů se suspektní GCA přístrojem s 1,5 T. Byla vyšetřována tloušťka nástěnného kontrastu a zvětšení a průměr lumen spánkových tepen. U 16 pacientů byla provedena biopsie spánkové tepny a u 17 byla splněna kritéria ACR pro GCA. Ze 17 pacientů s konečnou diagnózou GCA jich mělo 16 pravé pozitivní nálezy a 1 měl falešně negativní MRI nálezy. Tři pacienti, kteří nesplňovali kritéria ACR, měli pravé negativní MRI nálezy. Tyto výsledky ukazují, že MRI nálezy se dobře shodují s histologickými výsledky a se splněním ACR kritérií. Podobně bylo možno prokázat zánět pomocí vysoce výkonného 3T MRI se zesíleným kontrastem u spánkových tepen u 8/9 GCA pacientů. U pacienta bez postižení a. temporalis potvrdilo MRI zánět aa. occipitales.
Autoři vyšetřovali spánkové tepny 24 neléčených pacientů se suspektní GCA 1T MRI se zvětšeným kontrastem (Salvarani, C. a ost., Arthritis Rheum., 2006, 54, s. 488). Byla provedena klinická inspekce temporálních tepen, barevná Dopplerovská (CD) US (CDUS) a biopsie. Klasifikační kritéria pro GCA-1990 ACR splnilo 13 pacientů, z nich mělo 9 pozitivní biopsii. Bylo pozorováno značné nástěnné zvětšení u 3 z těchto 13 pacientů a světlý okraj (halo) při CDUS u 9. Při vyšetření mělo 10 pacientů abnormální spánkové tepny. Citlivost a specifičnost MRI nástěnného zvětšení pro diagnózu GCA podle ACR kritérií byly 27,5 %, resp. 100 %, ve srovnání s 69 % a 100 % při CDUS a 76,9 % a 100 % při klinickém vyšetření.
V souhrnu ukazují tyto údaje, že 1,5 T - 3 T MRI je mnohem citlivější pro dg GCA než 1 T MRI. Použité cívky mohou také ovlivnit kvalitu zobrazení MRI. Pokud by byly zopakovány tyto výsledky, které pocházejí většinou z jedné výzkumné skupiny (Bley, T.A. a ost., Amer.J.Revm., 2005, 184, s. 283-287 a Arthritis Rheum., 2005, 52, s. 2470-2477), pak je možno doporučit vysoce výkonné MRI jako cenný doplněk k diagnostice GCA.
Je málo poznatků o významu MRI při sledování pacientů s GCA. Uvádějí se jednotlivé údaje z 3 citovaných prací z r. 2005.
Ultrasonografie (US): Převodníky US mají rozptyl ~ 0,1 mm (Schmidt, W.A. a ost., Curr.Opin.Rheumatol., 2005, 17, s. 9-15), což je 10x lepší než při MRI. CDUS, která kombinuje zobrazení se zjištěním rychlosti průtoku, může zjistit jak anatomii cévní a stav lumen a může prokázat včasné alterace cévní stěny, dříve než jsou zjistitelné změny lumen při angiografii. Další přednosti CDUS jsou omezená cena, relativně krátká potřebná doba a vyšetření bez záření.
US prokazuje různé modely vaskulitidy a aterosklerózy. Uvádějí se rozdíly nálezů mezi normálními osobami a pacienty s LVV. US má řadu omezení. Je závislá zcela na vyšetřujícím a nemůže dobře zobrazit některé segmenty tepny, jako např. levé proximální a. subclavia a hrudní aorty pro struktury nad nimi a břišní cévy mohou být zastřeny střevními plyny a tukem.
Dopplerovská US u TA: V jedné studii bylo vyšetřováno 46 karotických tepen 23 pacientů s TA B-způsobem US. U 34 karotid byl difuzně ztluštělý komplex intima-media (IMC) oboustranně u 79 % pacientů, zatímco pouze 1 karotida vykazovala lokalizované ztluštění IMC. Z dalších abnormalit to byla okluze a dilatace. Dohromady se zjistily abnormální nálezy US u 83 % aa. carotides communes (CCAs), zatímco pouze 39 % CCA vykazovalo angiograficky zjistitelné alterace. Uvádějí se další nálezy u TA na CCA. Teoreticky je možno použít CDUS vyšetření k monitorování pacientů místo opakovaných angiografií.
Dopplerovská US u GCA: Vysoce výkonná CDUS může zobrazit jak cévní stěnu, tak lumen spánkových tepen. Uvádějí se příklady z citovaných prací (Karassa, F.B. a ost., Ann.Intern.Med., 2006, 142, s. 359-369; Karahaliou, V. a ost., Arthritis Res.Ther., 2006, 8, R116 a další 2 citace).
18Fluorodeoxyglucose PET: Uvádějí se možnosti a způsoby hodnocení vyšetření. Nelze ale zobrazit spánkové a ledvinné tepny (Bley, T.A. a ost., Opthalmologe, 2006, 103, s. 306-316 a 1 další citace). Protože je PET velmi citlivá při objevování oblastí aktivního zánětu, může hodnotit reakci na léčení. Je minimálně invazivní a má jen velmi malé dávky záření.
Význam 18FDG PET vyšetření pro diagnózu arteritidy velkých cév (LVA): Zjišťuje infiltraci cévní stěny zánětlivými buňkami, což je jedna z nejčasnějších příhod arteritidy. Uvádějí se příklady z citovaných prací (Blockmans, D. a ost., Rheumatology, 2007, 46, s. 672-677; Vaglio, A. a ost., Lancet, 2006, 367, s. 241-251 a další).
Význam 18FDG PET vyšetření při sledování pacientů s LVA:
Zjišťuje cévní segmenty s aktivním onemocněním, u nichž pak dochází k progresi se stenózou, i když specificky nepředpovídá, u kterých postižených segmentů by mohlo dojít ke stenóze. Uvádějí se nálezy ze 4 citovaných prací.
Omezení PET: Nedává informace o struktuře stěny nebo průtoku v lumen. Výsledky nejsou specifické pro vaskulitidu. Uvedeny příklady.
K omezením PET v praxi patří vysoké náklady a omezená dostupnost.
Indikace k použití PET u LVV: PET má důležitý význam pro diagnózu a sledování TA. Je také výhodná pro pacienty se systémovými onemocněními a s nevysvětleným zánětem. U pacientů s horečkou neznámého původu může sloužit PET dobře ke zjištění stávající LVV (Chavaillaz, O. a ost., Thromb.Haemost., 2006, 95, s. 390-392 a 1 další citace), infekcí a nádorů (Zhuang, H. a ost., Radiol.Clin.North Amer., 2005, 43, s. 121-134 a 1 další citace).
Závěrečné poznámky: LVV působí často diagnostické problémy, protože se může projevovat mnoha způsoby. Zobrazovací vyšetření mohou pomoci diagnostikovat včasnou vaskulitidu průkazem cévních lézí, i když je angiografie negativní. Zobrazovací výkony jsou také vhodné k monitorování. Příznaky jako zvýšená tloušťka cévní stěny a halo při US nebo otok cévní stěny při CT nebo MRI se obvykle považují za známku aktivního onemocnění. Avšak ne u každé cévy s aktivním onemocněním se vyvinou strukturální změny a naopak, u nepostižených cév může dojít k alteracím. Za druhé - zánětlivé změny při zobrazení mohou přetrvávat i přes klinickou remisi. Ztluštění cévní stěny se obvykle postupně zmenšuje, jak zánět odeznívá, je ale obtížné rozlišit spolehlivě mezi aktivními zánětlivými a chronickými fibrotickými lézemi jen podle samotného ztluštění cévní stěny. Cévní stenózu může způsobit aktivní vaskulitida, ale také zjizvení po zánětu. PET může být velmi spolehlivý výkon při hodnocení aktivity onemocnění.
Při znalosti možností a omezení různých zobrazovacích výkonů má klinik nejlepší předpoklad nejen diagnostikovat včasnou vaskulitidu, ale také zařídit vhodné léčení jednotlivých případů.
Čermák

E. Experimentální studie

NAH, S.S., CHOI, L.Y., LEE, C.K. a ost.: Vlivy konečných produktů pokročilé glykace na projev COX-2, PGE2 a NO v lidských osteoartritických chondrocytech. /Effects of advanced glycation and products on the expression of COX-2, PGE2 and NO in human osteoartritic chondrocytes./ Rheumatology, 2008, 47, s. 425-431.
Problematika a účel práce: Osteoartritida (OA) je častý a vyčerpávající stav ve stáří. I když se považuje stárnutí za rizikový ukazatel OA, jeho přesný příspěvek k vývoji OA není zcela znám. Jednou z význačných charakteristik stárnutí je nahromadění dlouhodobě přetrvávajících bílkovin, jako např. kolagenů chrupavky, konečných produktů pokročilé glykace (AGE-advanced glycatin and products). Jakmile AGE jednou vzniknou, přetrvávají ve tkáni, dokud nedojde k degradaci bílkoviny (Verzilj, N. a ost., Matrix Biol., 2001, 20, s. 409-417). AGE se věkem hromadí v kloubní chrupavce. Uvádělo se, že je kloubní chrupavka zvláště citlivá na nahromadění AGE. Tak např. zvýšené hladiny AGE v chrupavce kolene psů bíglů zvyšovaly její citlivost k vývoji OA (DeGroot, J. a ost., Arthritis Rheum., 2004, 50, s. 1207-1215) a nahromadění AGE korelovalo se zvýšenou tuhostí tkáně kloubní chrupavky (2 citace).
Autoři zkoumali vlivy AGE u primárně kultivovaných lidských OA chondrocytů.
Metodika: Chondrocyty byly kultivovány s AGE albuminem dobytčího séra (AGE-BSA-bovine serum albumin) nebo bez něho a byly hodnoceny hladiny indukovatelného kysličníku dusného (iNOS), cyklooxygenáza (COX)-2 mikrosomální syntázy-1 a prostaglandinu-E mPGES-1-microsomal prostaglandin E synthase-1 pomocí RT-PCR a hodnocením western blot. Prostaglandin E2 (PGE2) byl hodnocen pomocí ELISA a NO byl hodnocen reakcí eseje Gries. Farmakologická vyšetření byla provedena k osvětlení příslušné dráhy pomocí specifických inhibitorů MAPK (mitogen activated protein kinase) a receptoru AGE (RAGE).
Výsledky: Autoři zjistili, že vlivem působení AGE-BSA na OA chondrocyty se zvýšily hodnoty COX-2, mPGES-1 a iNOS mRNA a proteinu, a také se zvětšila produkce PGE2 a NO. Předchozí léčení inhibitory MAPK SP600125 (inhibitor JNK), SB202190 (inhibitor p38) nebo PD98059 (inhibitor ERK) významně omezilo indukci AGE-BSA projevu COX-2 a produkci PGE2. Naopak, SN50, nukleární faktor - κB (NF-κB) inhibitor, neměly vliv na hladiny COX-2 a PGE2.
SB202190 a SN50, ale nikoli SP600125 a PD98059, snížily AGE-BSA indukovanou produkci NO. Předchozí léčení rozpustným receptorem AGE (sRAGE) snížilo také AGE-stimulovanou COX-2, iNOS a PGE2, zapojením RAGE.
Závěry: Tyto výsledky ukazují, že AGE může zvýšit zánětlivé odpovědi OA chondrocytů zvýšením hladin PGE2 a NO, možná cestou dráhy MAPK u PGE2 a NF-κB u NO.
Čermák

F. Terapie

IIKUNI, N., INOUE, E., TANAKA, E. a ost.: Nízká aktivita onemocnění s kortikosteroidy nemusí představovat „pravou" nízkou aktivitu onemocnění pacientů s revmatoidní artritidou. /Low disease activity state with corticosteroid may not represent „true" low disease activity state in patients with rheumatoid arthritis./ Rheumatology, 2008, 47, s. 519-521.
Problematika práce: U RA představují kortikosteroidy jeden z nejčastějších způsobů léčení. Výsledky studií ukazují, že 20-40 % nově diagnostikovaných pacientů s RA užívá steroidy a díváme-li se na populaci pacientů jako na celek, pak > 75 % jich užívalo steroidy nejméně jednou během onemocnění (Wolfe, F. a ost., J.Rheumatol., 2004, 31, s. 695-700 a 1 další citace). Nedávná publikace dokonce tvrdí, že 37 % pacientů s RA sledovaných pravidelně revmatology, neužívá DMARDs, ale samotné perorální steroidy (Lacaille, D. a ost., Arthritis Rheum., 2005, 53, s. 241-248).
Účelem této studie je zjistit, zda dlouhodobě užívané steroidy potlačují progresi neschopnosti pacientů s RA s nízkou aktivitou onemocnění.
Metodika: Byly zhodnoceny údaje získané u velkého sledovaného souboru pacientů s RA na pracovišti autorů (Revmatologická klinika Tokio). Soubor RA pacientů (n = 214; z toho 74,8 % Ž, průměrné stáří 55,6 ± 11,3 let, trvání onemocnění 8,4 ± 8,3 let), u nichž bylo k dispozici skóre aktivity onemocnění (DAS) 28 a HAQ v době od října 2000 do října 2004. Průměrná hodnota DAS 28 všech 214 pacientů byla < 3,2; to ukazuje, že byly vybráni jen pacienti s velmi dobře kontrolovaným onemocněním RA. Tito pacienti byli rozděleni na ty, kteří užívali trvale kortikosteroidy každý měsíc, a na ty, kteří je neužívali pravidelně každý měsíc.
Výsledky: Kortikosteroidy užívalo 55 pacientů (25,7 %) a 159 (74,3 %) je neužívalo. Průměrná dávka prednisolonu byla u první skupiny 4,2 mg/den. Nezjistily se významné rozdíly u výchozích proměnných a u proměnných aktivity onemocnění RA. Avšak u těch, kteří užívali steroidy, se časem progresivně zhoršilo HAQ a u těch, kteří je neužívali, došlo k progresivnímu zlepšení HAQ.
Závěry: I když může ukazovat DAS 28 a další proměnné na dobře kontrolovanou aktivitu onemocnění RA, zhoršila se funkční kapacita pacientů s nízkou dávkou kortikosteroidů. Proto tedy nemusí představovat nízká aktivita onemocnění s kortikosteroidy „pravou" nízkou aktivitu onemocnění. Je proto potřeba, aby se brala v úvahu současně s dosažením nízké aktivity onemocnění také dlouhodobá účinnost, prognóza a kvalita remise při důsledné kontrole aktivity RA.
Čermák

WANG, C.J., WANG, F.S., KO, J.Y. a ost.: Léčení mimotělní nárazovou vlnou ovlivňuje regeneraci kyčelní nekrózy. /Extracorporeal shockwave therapy shows regeneration in hip necrosis./ Rheumatology, 2008, 47, s. 542-546.
Problematika práce: Léčení osteonekrózy hlavice femuru (ONFH - osteonecrosis of the femoral head) zůstává sporné (Mont, M.A. a ost., J.Bone Joint Surg., 2006, 88A, s. 1117-1132). Konzervativní způsoby léčení jsou obecně neúspěšné a operace je indikována u kyčlí s příznaky a typ výkonu se mění podle stadia onemocnění při zobrazovacích vyšetřeních. O vlivu nárazové vlny na osteonekrózu hlavice femuru se toho ví jen málo.
Účelem této studie bylo prozkoumat vlivy nárazové vlny na regeneraci ONFH.
Metodika: Studie sledovala 14 hlavic femuru u 14 pacientů, u nichž byla provedena celková plastika kloubu pro ONFH. Sledovanou skupinu tvořilo 7 pacientů se 7 kyčlemi (6 M, 1 Ž, průměrné stáří 41,3 ± 11,4 let, rozpětí 19-56), u nichž byla aplikována před operací nárazová vlna, a dalších 7 pacientů se 7 kyčlemi (5 M, 2 Ž, 39,9 ± 11,8 let, 21-57), u nichž nebyla aplikována nárazová vlna, tvořilo kontrolní skupinu. Obě skupiny měly podobné demografické charakteristiky. Hlavice femuru byla zkoumány histopatologickým a imunohistochemickým vyšetřením pomocí von Willebrandova faktoru (vWF), VEGF, PECAM-1 (platelet endothelial cell adhesion molecule-1), označované také jako CD 31, a VCAM (vascular cell adhesion molecule) angiogeneze a PCNA (proliferation cell nuclear antigen), DKK1 (Dickkopf-1) a Wnt 3 (Winless 3a) regenerace a remodelace kosti.
Výsledky: Při histopatologickém vyšetření vykazovala studovaná skupina významně životaschopnější kost a méně nekrotické kosti, vyšší koncentraci buněk a více buněčných aktivit, včetně fagocytózy než kontrolní skupina. Při imunohistochemickém vyšetření vykazovala studovaná skupina významné zvýšení vWF (P < 0,01), VEGF (P = 0,0012) a CD 31 (P = 0,0023), Wnt 3 (P = 0,008) a PCNA (P = 0,0011) a snížení VCAM (P = 0,0013) a DKK 1 (P = 0,0007) ve srovnání s kontrolní skupinou.
Závěr: Léčení nárazovou vlnou podněcuje významně angiogenezi a remodelaci kosti ve srovnání s kontrolami. Zdá se, že aplikace nárazové vlny vede k vlivům na regeneraci u kyčlí s ONFH.
Čermák

WARDEN, S.J., METCALF, B.R., KISS, Z.S. a ost.: Pulzní ultrazvuk s nízkou intenzitou při tendinopatii čéšky: randomizovaný, dvojslepý pokus s kontrolou placebem. /Low-intensity pulsed ultrasound for chronic patellar tendinopathy: a randomized, double-blind, placebo controlled trial./ Rheumatology, 2008, 47, s. 467-471.
Problematika práce: Tendinopatie čéšky (PT - patellar tendinopathy) se rozlišuje podle aktivity bolesti přední části kolene, ložiskové citlivosti šlachy čéšky a podle změn při zobrazení uvnitř šlachy. Historicky se považovala za „skokanské koleno" nebo PT a její výskyt je vysoký u jedinců ve skokanských sportech a zánět se považoval za její příčinu. Tento stav se ale také zjišťuje u mnoha osob, které neprovozují skokanské sporty (Lian, Q.B. a ost., Amer.J.Sports Med., 2005, 33, s. 561-567 a další 2 citace) a histologická vyšetření shodně prokazují degenerativní původ (tendinosis), spíše než zánětlivý (tendinitis) - (Maffulli, N. a ost., Med.Sci.Sports Exerc., 2004, 36, s. 1470-1475 a další 3 citace). Protože je tendinosis zvláštní histopatologický nález zjistitelný pouze biopsií tkáně, byl obhajován termín tendinopatie, který označuje klinicky zjištěné nadměrné zatížení šlach.
Pro TP je jen málo zavedených intervencí. Jednou z nich, která se běžně užívá klinicky, je léčení příznaků PT se zavedením pulzního UZ s nízkou intenzitou (LIPUS - low-intensity pulsed ultrasound).
Účelem práce bylo zjistit klinickou účinnost LIPUS při léčení příznaků PT.
Metodika: Byla provedena randomizovaná, dvojslepá studie s kontrolou placebem. Dobrovolníci s klinicky a radiologicky potvrzenou PT byli náhodně rozděleni buď do skupiny s aktivním léčením LIPUS, nebo bez aktivity LIPUS (placebo). LIPUS si aplikovali účastníci sami po dobu 20 minut/den, 7 dní v týdnu po dobu 12 týdnů. Všichni účastníci také vyplnili denně standardizovaný záznam o programu excentrického cvičení v denní praxi. Primární sledované výsledky byly změna bolesti během aktivity účastníka s největší zátěží v předchozím týdnu, měřené na 10 cm vizuálních analogových stupnicích jak pro obvyklou bolest šlachy (VAS-U-usual - obvyklá) a nejhorší (VAS-W-worst).
Výsledky: Ze 156 dobrovolných účastníků jich splnilo kritéria pro výběr 37 a ti byli náhodně rozděleni buď do skupiny 1 s aktivitou LIPUS (n = 17; 27 let), nebo 2 bez aktivity LIPUS (n = 20; 27 let).
Při hodnocení způsobem „intention-to-treat" (s úmyslem vyléčit) se VAS-U a VAS-W u celého souboru zmenšily o 1,6 ± 1,9 cm (P < 0,01) a 2,5 ± 2,4 cm (P < 0,01). Nebyly rozdíly mezi skupinami s aktivitou nebo bez aktivity LIPUS pro změnu VAS-U (-0,2 cm; 95% CI, -1,5, 1,1 cm) - (P = 0,74) nebo VAS-W (-0,5 cm; 95% CI, -2,1, 1,1 cm) - (P = 0,57). Při hodnocení podle zavedeného postupu se získaly podobné výsledky.
Závěr: Z těchto nálezů vyplývá, že LIPUS neposkytuje žádnou další výhodu ve srovnání s placebem při léčení příznaků v souvislosti s PT.
Čermák

9. Revmatochirurgie

WEISS, R.J., EHLIN, A., MONTGOMERY, S.M. a ost.: Snížení počtu ortopedických operací horních končetin ve vztahu k RA v době od r. 1998 do 2004: údaje o 54 579 švédských hospitalizovaných pacientů s RA. /Decrease of RA related orthopedic surgery of the upper limbs between 1998 and 2004: data from 54 579 Swedish RA in-patients./ Rheumatology, 2008, 47, s. 491-494.
Problematika práce: Dva hlavní aspekty revmatoidní artritidy (RA) jsou zánět synovie mnoha kloubů a progresivní destrukce chrupavky a subchondrální kosti. Zánětlivé změny postihují často malé klouby rukou a nohou. Včasná hospitalizace jedinců se susp. RA a včasná aplikace nových způsobů léčení zlepšily podstatně dlouhodobé výsledky nemocných (Machold, K.P. a ost., Rheumatology, 2007, 46, s. 342-349). Neexistuje ale možnost vyléčení a vysoké počty pacientů nereagují na medikamentózní léčení, a to vede k neschopnosti, ireverzibilním deformitám a nakonec ke ztrátě funkce; mnoho pacientů, kteří trpí bolestí, tuhostí a neschopností, hledá úlevu v ortopedické operaci jako poslední možnosti po neúspěchu antirevmatického léčení.
Účelem práce je popsat celkové využívání a časové trendy v ortopedické operaci horní končetiny v souvislosti s RA v celonárodním měřítku ve Švédsku v době od r. 1998 do 2004.
Metodika: Ze Švédského národního registru propuštění z nemocnice (SNHDR) byly získány údaje o diagnózách u všech návštěv hospitalizovaných pacientů v době 1998-2004 starších než 18 let ve vztahu k RA. SNHDR shromažďuje prospektivně údaje o všech přijetích do nemocnice ve Švédsku podle Mezinárodní klasifikace onemocnění (ICD). Údaje byly hodnoceny ve vztahu k ortopedické operaci ruky, lokte a ramene.
Výsledky: Během období studie bylo odesláno do nemocnice ve Švédsku 54 579 pacientů s RA a u 9 % z nich byla provedena operace horních končetin ve vztahu k RA. U souboru pacientů s RA bylo provedeno celkem 8 251 chirurgických výkonů na horních končetinách (HK) ve vztahu k RA. Nejčastěji byla provedena operace ruky (77 %), potom ramene (13 %) a lokte (10 %). Statisticky významně se snížil počet všech operací HK ve vztahu k hospitalizaci pro RA o 31 % během doby 1998-2004 (P = 0,001). Asi 10 % všech operací HK ve vztahu k RA bylo provedeno jako plastiky celého kloubu (TJAs - total joint arthropalsties), většinou u lokte (59 %). Během doby 1998-2004 se vyskytovaly stabilně všechny TJAs, TJAs lokte a TJAs ramene. Naproti tomu se významně zvýšily celkové počty TJAs ruky (P = 0,009).
Závěr: Počty operací HK ve vztahu k RA se snížily a TJAs se vyskytovaly stabilně ve Švédsku během doby 1998-2004. Tyto výsledky studie mohou odrážet trendy v léčení onemocnění a zdravotních výsledcích pacientů s RA ve Švédsku.
Čermák

10. Jiná léčba (biologická terapie aj.)

KARLSSON, J.A., KRISTENSEN, L.E., KAPETANOVIC, M.C. a ost.: Reakce na léčení druhým a třetím inhibitorem TNF u RA: výsledky skupiny léčení artritidy z registru jižního Švédska. /Treatment response to a second or third TNF-inhibitor in RA: results from the South Swedish Arthritis Group Register./ Rheumatology, 2008, 47, s. 507-513.
Problematika práce: Zavedení inhibitorů TNF zlepšilo značně možnosti léčení revmatoidní artritidy (RA). Rozpustný receptor TNF etanercept a dvě monoklonální anti-TNF protilátky - infliximab a adalimumab, jak ukázaly randomizované pokusy s kontrolou placebem, vedou ke klinickému zlepšení a zpomalují radiografickou progresi u většiny pacientů s RA (Keystone, E.C. a ost., Arthritis Rheum., 2004, 50, s. 1400-1411 a dalších 7 citací). Avšak přibližně 30 % pacientů s RA nereaguje na první TNF inhibitor (Combe, B.: Joint Bone Spine, 2004, 71, s. 169-171), ale u jiných dojde k nepříznivým příhodám; to vede k otázce, zda je změna inhibitoru TNF klinicky výhodná.
Účelem práce je studovat počty reakcí pacientů s RA, u nichž bylo použito léčení anti-TNF druhého a třetího sledu, a zjistit výchozí prediktory reakce na léčení 2. sledu.
Metodika: Pacienti s RA, monitorovaní v prospektivní observační studii, změnili anti-TNF léčení jednou (n = 337; průměrné stáří 56 ± 13 let) nebo 2x (n = 36; 58 ± 12 let), tj. po neúspěších s jednou protilátkou a látkou jednoho typu receptoru, v době od března 1999 do prosince 2006; tito pacienti byli sledováni. Zjišťovaly se reakce na léčení podle kritérií ACR na reakci a kritérií EULAR (European League Against Rheumatism). Pomocí logistické regrese byly hodnoceny možnosti pro predikci reakce na léčení 2. sledu, výchozí kritéria aktivity onemocnění a charakteristiky léčení.
Výsledky: Reakce ACR 20 dosáhlo 51 % pacientů s první změnou a 35 % s druhou změnou. Odpovídající počty ACR 50 byly 27 % a 18 %; celkové počty EULAR (EULAR dobré nebo střední reakce) 71 % a 58 %; dobré počty EULAR - 25 a 9 % a skóre aktivity 28 kloubů (DAS 28-disease activity score), počty remisí 16 a 6 %. Zjištěné výchozí prediktory reakce na léčení 2. sledu byly nižší věk a skóre HAQ, zvýšené hodnoty DAS 28 a přerušení dřívějšího léčení anti-TNF pro nepříznivé příhody, spíše než pro neúčinnost. Žádná proměnná nebyla predikční pro všechna zjišťovaná kritéria reakce.
Závěr: Počty reakcí pacientů s 1. změnou anti-TNF byly poněkud nižší než u pacientů s RA beze změny v anti-TNF, zatímco značně horší počty reakcí pacientů s 2. změnou ukazují, že je vhodné uvažovat v této situaci o jiných možnostech léčení. Zjištěné výchozí prediktory reakce mohou být vhodnými ukazateli léčení anti-TNF 2. sledu, ale mění se podle sledovaného souboru kritérií reakce.
Čermák

KEAT, A.C., GAFFNEY, K., GILBERT, A.K. a ost.: Vliv biologického léčení na návrat do práce u osob s pracovní neschopností vlivem ankylozující spondilitidy. /Influence of biologic therapy on return to work in people with work disability due to ankylosing spondilitis./ Rheumatology, 2008, 47, s. 481-483.
Problematika práce: Fyzikální charakteristiky a příznaky ankylozující spondilitidy (AS) jsou známé. Třetina pacientů s AS se vzdá práce před dosažením věku normálního odchodu do výslužby a dalších 25 % práci omezí nebo změní pro AS. Avšak teprve nedávno vzbudil pozornost vliv neschopnosti k práci (Boonen, A. a ost., J.Rheumatol., Suppl., 2006, 78, s. 4-11; Gobelet, C. a ost., Disabil.Rehabil., 2007, 29, s. 1331-1339).
Účelem práce je odpovědět na otázku: „Umožní léčení s blokádou TNF lidem se závažnou AS vrátit se do práce, nebo pracovat produktivněji?".
Metodika: Všichni pacienti s AS, kteří byli běžně léčeni anti-TNF terapií ve 2 nemocnicích v UK, byli požádáni, aby vyplnili dotazník. V něm byli dotazováni na pracovní anamnézu, typ práce, druh zaměstnání ve vztahu k fyzické aktivitě, počet pracovních hodin a nepřítomnost v práci pro onemocnění jak během anti-TNF léčení, tak před léčením.
Výsledky: Byl sledován soubor pacientů (n = 65, 72,3 % mužů, s průměrným stářím 46,1 let, rozpětí 29-64), u nichž trvalo anti-TNF léčení v rozmezí od 3 do 56 měsíců, průměr 19,1 měsíců. Před léčením jich bylo zaměstnáno 46 (70,8 % - 1 byl student); 38 (58,8 %) jich pracovalo na plnou dobu a 8 (12,3 %) na částečnou dobu; nepracovalo jich 19 (29,2 %). Během léčení pracovalo 50 (76,9 %) pacientů, 44 (67,7 %) na plnou dobu a 6 (9,2 %) na částečnou dobu. Dva jedinci, kteří pracovali před léčením na částečnou dobu, se vrátili k práci na plnou dobu. Tudíž během léčení se 4 z 19 pacientů, kteří nebyli předtím schopni pracovat, vrátili do zaměstnání a 2 další změnili práci na částečnou dobu za práci na plnou dobu. Pacienti hodnotili vliv AS na pracovní kapacitu jako 7,05/10 před léčením a 2,92/10 po léčení. Ti, kteří byli bez práce (ztratili práci), ztratili v průměru 15 pracovních dní vlivem onemocnění ve 12 měsících před léčením a 0,91 dní v prvních 12 měsících léčení.
Závěry: Zdá se, že léčení aktivní AS blokádou TNF zlepšuje pracovní kapacitu pacientů.
Čermák

de la PEÑA-LEFEBVRE, P.G., RUBIO, S.R., EXPÓSITO, M.V. a ost.: Dlouhodobá zkušenost s bosentanem při léčení vředů a zhojených ulcerací u pacientů se systémovou sklerózou. /Long-term experience of bosentan for treating ulcers and healed ulcers in systemic sclerosis patients./ Rheumatology, 2008, 47, s. 464-466.
Problematika a účel práce: Projevem sklerodermie/systémové sklerózy
(SSc) jsou recidivující vředy a zhojené ulcerace. Vředy jsou bolestivé, torpidní a jsou často infikované, a to vede u mnoha pacientů k jejich zneschopnění. Bosentan je orální duální antagonista receptoru endotelinu a jeho účinnost při prevenci a léčení ischemických vředů byla hodnocena ve 2 velmi dobře zorganizovaných studiích - RAPIDS-1 a 2 a řadě klinických pozorování (Launay, D. a ost., Presse Med., 2006, 35, s. 587-592; Tillon, J. a ost., Brit.J.Dermatol., 2006, 154, s. 1000-1002 a další 4 citace).
Snahou autorů bylo zhodnotit účinnost a snášenlivost bosentanu u pacientů se SSc, u nichž dochází k vývoji vředů a zhojených ulcerací. Autoři chtěli také zhodnotit vliv bosentanu na jinou část kůže a celkový výsledek.
Metodika: V této prospektivní, pozorovací, nekontrolované studii sledovali autoři všechny pacienty s SSc, u nichž bylo započato s léčením bosentanem pro ischemické vředy a zhojené ulcerace v době od ledna 2003 do června 2006 na jejich pracovišti (revmatologická klinika a výzkumné pracoviště nemocnice v Madridu). Zaznamenávali provedená měření na kůži a celkový výsledek na začátku a po 6 měsících.
Výsledky: Byla sledována skupina pacientů (n = 15; 12 Ž, 3 M, průměrné stáří 46 ± 16,3 let, rozpětí 11-72). Po průměrné době sledování 24,7 měsíců (rozpětí 4-36 měs.) došlo k významnému snížení počtu vředů. Byl patrný trend k dosažení účinnosti v počtu zhojených vředů a v závažnosti ulcerací. Nebyl zjištěn významný účinek v jiné části kůže a při hodnoceních celkového výsledku. Toxicita ve vztahu k bosentanu se projevovala lehkými přechodnými příhodami a jednou toxickou hepatitidou.
Závěr: Bosentan může být bezpečnou a dlouhodobou alternativou při léčení recidivujících kožních vředů a zhojených/hojících se ulcerací u pacientů s SSc.
Čermák