2009, svazek 49, č. 2

Prof. MUDr. Robert Bardfeld, CSc.

Do čísla 2/2009 přispěli Medicinae universa doctores:

• Annals of the Rheumatic Diseases - Ann.Rheum.Dis.
• Rheumatology - Rheumatology

A. Klinika

1. Artropatie (zánětlivé, degenerativní, infekční aj.)

/Rheumatoid arthritis patients who smoke have a higher need for DMARDs and feel worse, but they do not have more joint damage than non-smokers of the same serological group./ Rheumatology, 47, 2008, č. 6, s. 849-854.

Problematika práce: Je prokázáno, že kouření cigaret souvisí s produkcí RF nebo anti-CCP Abs (anti-cyclic citrulinated peptide autoantibodies) a že je to rizikový ukazatel vývoje revmatoidní artritidy (RA) – (Padyukov, L. a ost., Arthritis Rheum., 2004, 50, s. 3085-3092 a dalších 5 citací). Výsledky studií o vlivu kuřáctví na výsledek léčení RA jsou ale méně shodné. Zatímco je neoddiskutovatelné, že pacienti s RA – kuřáci vykazují pravděpodobněji mimokloubní projevy, např. revmatoidní uzlíky, onemocnění plic a vaskulitidu, je stále málo výsledků o aktivitě onemocnění, funkční kapacitě a zvlášť o radiografickém poškození kloubů a jsou spíše nesrovnatelné. Autoři se proto domnívají, že může mít kouření současně dva sobě si odporující vlivy na onemocnění: škodlivý vliv zprostředkovaný RF a také dosud nevysvětlený ochranný účinek. Podobné výsledky publikovali Finckh, A. a ost. (Ann.Rheum.Dis., 2007, 66, s. 1066-1071). V jejich souboru byla podobná četnost progrese poškození kloubu u kuřáků a nekuřáků. Zjistili také menší četnost progrese u těžkých kuřáků ve srovnání s nekuřáky a mírnými kuřáky. Uvádí se další práce s podobnými výsledky.

Účelem práce bylo zjistit vliv kouření na aktivitu onemocnění, na potřebu léků a na radiografické poškození kloubů u RF-pozitivních a negativních pacientů s včasnou RA.

Metodika: Počáteční údaje a za 3 roky sledování u souboru pacientů s včasnou RA (n = 896; věk nad 18 let, trvání onemocnění do 24 měsíců, byli postupně získáváni jako ambulantní pacienti na 54 revmatologických pracovištích v Německu) obsahovaly klinické a radiografické ukazatele (Ratingenské skóre). Informace o závažnosti onemocnění, léčení a o kouření byly získávány dotazníky. Bylo použito univariátních a multivariátních hodnocení, aby se prokázal vliv kouření na užívání léků, na zlepšení ACR a na poškození kloubu. Kuřáci a nekuřáci byli srovnáváni podle výsledků sérologického vyšetření RF.

Výsledky: Nikdy nekouřilo 50 % pacientů při objevení se onemocnění, 23 % bylo bývalých kuřáků a 27 % běžných kuřáků. Současní kuřáci byli významně častěji RF-pozitivní (71 %) než bývalí (66 %), nebo ti, kteří nikdy nekouřili (53 %), ale ani RF pozitivní ani RF negativní běžní kuřáci neměli vyšší skóre aktivity 28 kloubů (DAS 28) nebo radiografická skóre než ti, kteří nekouřili nikdy nebo bývalí kuřáci. Během 3 let užívali současní kuřáci významně více kombinací DMARD nebo biologických látek. Nekuřáci a ti s < 20 baleními za rok (PYs-pack-years) měli 2x větší pravděpodobnost, že docílí zlepšení ACR než těžcí kuřáci (> 20 PYs). Kuřáci se ale nelišili v radiografickém poškození kloubů ve srovnání s nekuřáky téže sérologické skupiny.

Závěr: Větší používání DMARDs může ukazovat na to, že kouření oslabuje účinnost antirevmatických léků a/nebo je potřeba kontrolovat jinak vyšší aktivitu onemocnění. Protože se zvyšuje riziko nepříznivých příhod s obsahem užívaných léků, je to další důvod přesvědčit pacienty s RA, aby se vzdali kouření.

Čermák

CANTINI, F., NICOLI, L., NANNINI, C. a ost.: Častost a trvání klinické remise u pacientů s periferní psoriaticku artritidou vyžadující léky druhého sledu. /Frequency and duration of clinical remission in patients with peripheral psoriatic arthritis requiring second-line drugs./ Rheumatology, 47, 2008, č. 6, s. 872-876.

Problematika práce: Psoriatická artritida (PsA) byla charakterizována jako zánětlivá artritida související s psoriázou, obvykle séronegativní na RF. Na jejím začátku bylo popsáno nejméně 5 klinických vzorů s různým průběhem a závažností. Avšak asi u 50 % těchto případů mají klinické charakteristiky tendenci se měnit během doby a během onemocnění projevují pacienti obvykle 3 hlavní vzory kloubního postižení: periferní oligopolyartritida bez axiálního postižení, izolovaná psoriatická spondylitida a současné postižení periferních a axiálních kloubních struktur. PsA se dlouho považovala za benigní onemocnění, ale na rozdíl od toho, co se říkalo dříve, prokázaly různé studie se sledováním agresivní průběh s vývojem kloubních erozí a deformit asi u 50 % případů (Kane, D. a ost., Rheumatology, 2003, 42, s. 1460-1468 a 1 další citace).

Účelem práce je zhodnotit častost a trvání klinické remise u pacientů s PsA.

Metodika: Do prospektivní studie s kontrolou případů byli zařazeni všichni po sobě jdoucí noví ambulantní pacienti s periferní PsA, vyžadující léky druhého sledu a s RA, zjištění mezi lednem 2000 a prosincem 2005. Primárními konečnými ukazateli bylo zjistit častost remise u periferní PsA ve srovnání s RA. Sekundárními konečnými ukazateli bylo zjistit trvání klinické remise během léčení a po jeho přerušení, počty reakce ACR 20, 50, 70 a zjistit jakýkoli prediktor remise při diagnóze. U obou skupin byl léčebný režim standardizován. Od ledna 2003 do prosince 2005 bylo léčení přerušeno u pacientů s PsA a u kontrol při dosažení remise.

Výsledky: U 57/236 pacientů PSA (24,1 %) se objevila 1 či více remisí a u 20/268 kontrol (7,5 %) – (P < 0,001). Průměrné trvání remise bylo 13 ± 9,4 měsíců u pacientů s PsA a 4 ± 3,7 měsíců u kontrol (P > 0,0001). Epizody remise byly častější u pacientů s PsA léčených anti-TNF ve srovnání s těmi, kteří dostávali tradiční DMARDs (P > 0,001), přitom nebyly rozdíly vzhledem k trvání. Po přerušení léčení trvala remise u PsA 12 ± 2,4 měsíců a u RA 3 ± 1,5 měsíců (P < 0,001). Při multivariátní analýze se nezjistil žádný prediktor remise při diagnóze.

Závěr: U pacientů s periferní PsA může dojít až u 24 % pacientů k remisi. Je významně častější, ale nikoli delší u pacientů léčených léky anti-TNF ve srovnání s pacienty léčenými tradičními DMARDs. Pacienti zůstávají v remisi po dlouhou dobu po přerušení léčení, to tedy ukazuje na intermitentní léčebnou strategii.

Čermák

2. Systémová onemocnění pojiva (SLE, DM, PM, SCL, PAN, vaskulitidy)

ROUSTIT, M., SIMMONS, G.H., CARPENTIER, P. a ost.: Abnormální nervově cévní reakce prstu na místní zahřátí u systémové sklerózy. /Abnormal digital neurovascular response to local heating in systemic sclerosis./ Rheumatology, 47, 2008, č. 6, s. 860-864.

Problematika práce: V patogenezi systémové sklerózy (SSc) je mikrocévní dysfunkce včasná příhoda; patří k ní snížená dilatace závislá na endotelu a alterace nervově cévní kontroly. U lidí je možno běžně studovat funkci kapilár neinvazivním měřením průtoku kůží Dopplerovským laserem (Carcowski, J.L. a ost., Trends Pharamacol Sci., 2006, 27, s. 503-508). Reakcí na místní zahřátí kůže překrvením je možno získat integrovaný index regulace krevního průtoku kůží závislého na NO (Charkoudian, N.: Mayo Clin.Proc., 2003, 78, s. 603-612). U zdravých osob je pro místní tepelné překrvení typický počáteční vrchol během prvních 5 minut, následně nejnižší hodnota a nakonec se ustaví plato. Prvotní vrchol je závislý na axonovém reflexu. Tento reflex je zprostředkován aktivací periferních C-vláken a nakonec se uvolňují vazodilatační neuropeptidy.

Účelem práce je zkoumat nervově cévní dysfunkci pomocí hyperemie závislé na axonovém reflexu na prstech pacientů se SSc nebo s primárním Raynaudovým fenoménem (RP-Raynaud´s phenomenon).

Metodika: Nejprve byly získány zdravé osoby ke srovnání kožních cirkulací prstu a předloktí. Potom se zúčastnilo podobného vyšetření 10 pacientů s primárním RP a 16 pacientů se SSc se zaměřením pouze na cirkulaci prstu. Na 1 hodinu byl aplikován lidokain/prilocaine cream, aby se docílilo místní blokády kožních senzorických nervů. Po předchozím působení lidokainu/prilocainu byly zahřáty Dopplerovské sondy na kožní teplotu do 42 oC po 30 minut a 44 oC po 5 minut, aby se docílilo maximálního průtoku krve kůží. Údaje byly vyjadřovány jako procento maximální kožní cévní vodivosti.

Výsledky: U zdravých dobrovolníků pozorovali autoři významně vyšší počáteční vrchol na prstu ve srovnání s předloktím; obě reakce se oslabily po místní anestezii. U pacientů s primárním RP pozorovali autoři snížený počáteční vrchol po předchozím působení lidocainu/prilocainu u cirkulace prstu (96,7 % - 33,4 proti 75,9 % - 29,5 při anestezii, P = 0,02). Naproti tomu neoslabil předchozí účinek počáteční vrchol u pacientů se SSc. Hodnocení od minuty k minutě neprokázalo oddálení počátečního vrcholu.

Závěr: Autoři prokázali abnormální nervově cévní reakci na prstu na místní zahřátí u SSc. Tepelné překrvení je možno monitorovat jako klinický test nervově cévní funkce u SSc. Jsou zapotřebí další studie k otestování, zda koreluje abnormální nervově-cévní reakce na prstu se stupněm postižení periferních cév.

Čermák

ALEXANDERSON, E., GOMÉZ-LEÓN, A., VARGAS, A. a ost.: Ischemie myokardu u pacientů s primárním APS: vyšetření PET s 13N-čpavkem. /Myocardial ischemia in patients with primary APS: a 13N-ammonia PET assessment./ Rheumatology, 47, 2008, č. 6, s. 894-896.

Problematika práce: Primární antifosfolipidový syndrom (PAPS) popisuje pacienty s trombocytopenií, s recidivující tepennou a/nebo žilní trombózou a v případě žen také se spontánními potraty při výskytu antifosfolipidových protilátek v séru. Předběžná kritéria pro klasifikaci APS byla zformulována v r. 1998 během mezinárodního pracovního zasedání (Wilson, W.A. a ost., Arthritis Rheum., 1999, 42, s. 1309-1311). Pokud pacienti tato kritéria splňují a jinak u nich nejsou sérologické nebo klinické známky jiných autoimunitních poruch, diagnostikuje se u nich PAPS.

U 40 % pacientů s APS se zjistily projevy na srdci a u 4-6 % těchto pacientů se objevuje významná nemocnost. U většiny jde o trombotické léze buď v koronární cirkulaci, nebo na chlopních a mohou napodobovat jiné stavy, např. infekční endokarditidu.

Účelem práce je zhodnotit existenci a závažnost ischemie myokardu u populace pacientů s PAPS bez příznaků pomocí pozitronové emisí tomografie (PET) s 13N čpavkem.

Metodika: Autoři sledovali soubor pacientů (n = 36; 18 s diagnózou PAPS (41 ± 8 let) a 18 zdravých dobrovolníků (34 ± 7 let). U všech pacientů bylo provedeno 2fázové vyšetření PET se 13N-čpavkem (rest-stress). Byla získána zobrazení srdečního svalu, která pak hodnotili dva odborníci v tomto oboru.

Výsledky: Autoři zjistili ischemii u 7/18 pacientů s PAPS (38,8 %). Nejčastěji postiženou oblastí srdce byla anterolaterální stěna (5/7 pacientů s PAPS – 71,4 %). Při hodnocení závažnosti postižení autoři zjistili 5 pacientů (71,4 %) s lehkou ischemií, 1 pacient (14,2 %) měl středně těžkou ischemii a 1 další (14,2 %) pak měl další defekty. U všech zdravých dobrovolníků se zjistila zobrazení normálního prokrvení myokardu.

Závěr: Důležitá část pacientů s PAPS, i když byli bez příznaků, vykazovala defekty prokrvení myokardu zjištěné PET. Většina pacientů s ischemií měla lehké defekty a nejčastěji byla postižena anterolaterální srdeční stěna.

Čermák

MANDL, T., GRANBERG, V., APELQVIST, J. a ost.: Autonomní nervové příznaky u primárního Sjögrenova syndromu. /Autonomic nervous symptoms in primary Sjögren´s syndrome./ Rheumatology, 47, 2008, č. 6, s. 914-919.

Problematika a účel práce: Primární Sjögrenův syndrom (pSS) je autoimunitní onemocnění, které postihuje nejen exokrinní žlázy, ale také různé ne-exokrinní orgány, včetně nervového systému, a to často. Různé studie uvádějí u pSS známky periferní neuropatie; podle kazuistik a souborů případů může být onemocněním postižen také autonomní nervový systém (ANS) a to se projevuje různými příznaky autonomní dysfunkce (AD) – (Sakakibara, R. a ost., Europ.J.Neurol., 2004, 11, s. 635-638 a dalších 5 citací). U pacientů s pSS byly uváděny objektivní známky AD, zatímco přidružené příznaky nebyly systematicky studovány.

Účelem této studie tedy bylo: 1) zjistit existenci a závažnost různých příznaků AD u pacientů s pSS, 2) vztáhnout příznaky AD k dalším znakům pSS.

Metodika: Byl sledován soubor pacientů s pSS (n = 38; z toho 35 žen, průměrné stáří 56 let, rozpětí 25-61) a 200 kontrol z populace (100 M, 100 Ž, 32-57 let, průměr 45) a zjišťovala se existence a závažnost příznaků AD pomocí ASP (Autonomic Symptom Profile), ověřeného vlastního dotazníku, který hodnotil různé příznaky AD. Kromě toho byli pacienti vyšetřeni 3 různými objektivními testy autonomní nervové funkce.

Výsledky: Ve srovnání s kontrolami se zjistilo u pacientů s pSS významně vyšší skóre v parasympatické (sekretomotorická porucha, porucha močení, gastroparéza – pouze u žen - a pupilomotorická porucha) a také v sympatických oblastech ASP (ortostatická intolerance a vazomotorická porucha). Důsledkem toho bylo významně vyšší celkové skóre standardizovaného ASP u pacientů pSS (1,77 – 0,57, 3, 15 – proti 0,21 – 0,82, 0,72; P = 0,00) a 45 % pacientů s pSS mělo celkové skóre ASP ≥ 2 s. Kromě toho také prokázaly testy autonomní nervové funkce známky objektivní parasympatické a sympatické dysfunkce. Avšak oblast ASP a celková skóre vykazovaly omezené vztahy s objektivními testovacími parametry autonomní nervové funkce a také s klinickými a sérologickými ukazateli pSS.

Závěr: Pacienti s pSS vykazovali subjektivní a objektivní známky jak parasympatické, tak sympatické dysfunkce. Avšak příznaky AD vykazovaly jen omezené vztahy s objektivní autonomní nervovou funkcí a také s dalšími klinickými rysy onemocnění.

Čermák

4. Onemocnění měkkých tkání (svalů, šlach, synov. membrány)

REILINGH, M.L., KUIJPERS, T., TANJA-HARFTERKAMP, A.M. a ost.: Průběh a prognóza příznaků ze strany ramene v obecné praxi. /Course and prognosis of shoulder symptoms in generel practice./ Rheumatology, 47, 2008, s. 724-730.

Problematika práce: Příznaky z oblasti ramene jsou častým problémem v obecné praxi; postihují mezi 7 a 34 % dospělých v některé době (Luime, J.J. a ost., Scand.J.Rheumatol., 2004, 33, s. 73-81). Ne každý se ale radí s praktickým lékařem o těchto příznacích. Roční výskyt těchto konzultací o příznacích z oblasti ramene v holandské obecné praxi se odhaduje na 12-25/1 000 osob/rok (Bot, S.D.M. a ost., Ann.Rheum.Dis., 2005, 64, s. 118-123 a další 2 citace). Víme toho málo o patofyziologii a etiologii poruch v rameni, i když se navrhovaly souvislosti s obezitou, stářím, ženským pohlavím, fyzickým pracovním zatížením a s psychosociálními ukazateli (Walker-Bone, K. a ost., Ann.Rheum.Dis., 2005, 64, s. 1391-1396 a další 2 citace).

Účelem práce bylo zkoumat průběh a prognózu bolesti ramene v prvních 6 měsících po představení se u praktického lékaře. Odděleně hodnotili autoři pacienty s akutní, subakutní a s chronickou bolestí ramene, protože se ukázalo, že nejzávažnějšími prediktory výsledku je trvání příznaků při prvním vyšetření.

Metodika: V Holandsku byl vytvořen prospektivní soubor této studie se 6měsíčním sledováním, zahrnoval 587 pacientů s novou epizodou bolesti ramene. Pacienti byli kategorizováni podle toho, zda šlo o akutní bolest ramene (příznaky < 6 týdnů), subakutní (6-12 týdnů) nebo chronickou (> 3 měsíce). Po dobu 6 měsíců byl hodnocen průběh bolesti ramene, funkční neschopnost a kvalita života. Jako možné prediktory výsledku byly zkoumány charakteristiky pacienta a onemocnění, včetně fyzických a psychosociálních ukazatelů pomocí analýz multivariátní regrese.

Výsledky: Akutní bolest ramene vykazovala nejpříznivější průběh během 6 měsíců sledování, s větším omezením bolesti a zlepšením funkční neschopnosti. Pacienti s chronickou bolestí ramene vykazovali nejhorší výsledky. Hodnocení multivariátní regresí prokázalo, že prediktory lepšího výsledku za 6 měsíců u akutní bolesti ramene byla menší výchozí skóre neschopnosti a vyšší výchozí intenzita bolesti (vysvětlený rozdíl 46 %). Prediktory lepšího výsledku u chronické bolesti ramene byly nižší skóre bolesti a vyšší výchozí intenzita bolesti (vysvětlený rozdíl 21 %).

Závěr: Tyto výsledky ukazují, že mimo různý průběh příznaků u pacientů přicházejících s akutní nebo chronickou bolestí ramene se mohou lišit také prediktory výsledku, přitom mohou být důležitější psychosociální ukazatele u chronické bolesti ramene.

Čermák

6. Jiná onemocnění svalů, kostí, pojiva (metabol., endokrin., 

    nádory, neurovask., mimokloubní revmatismus)

AVRAM, Z., KRISHNAN, E.: Hyperurikemie – stav kde se setkává nefrologie s revmatologií. /Hyperuricaemia – where nephrology meets rheumatology./ Rheumatology, 47, 2008, č. 7, s. 960-964.

Problematika a zaměření práce: Dlouho je známo, že je souvislost mezi onemocněním ledvin a hyperurikemií – zvýšenou hodnotou kyseliny močové v séru (často se uvádí koncentrace ≥ 7 mg/dl). Kyselina močová je hojně filtrována, reabsorbována a aktivně secernována v tubulech ledviny; patologie ledvin, která se setkává s tímto pochodem, může být příčinou hyperurikemie. Na druhé straně může být chronická hyperurikemie, projevující se jako dnavá artritida, příčinou ukládání urátových krystalů v systému tubulů, která vede k selhání ledvin. Pravý význam kys. močové v séru při vývoji a progresi chronického onemocnění ledvin nebyl objasněn. Klinicky důležitá je otázka, zda může zvýšená hodnota kys. močové v séru zvyšovat nezávisle riziko chronické dysfunkce ledvin, ale literatura se jí příliš nezabývala.

Revmatologové se starají o pacienty s dnavou artritidou, která vzniká při chronické a nekontrolované hyperurikemii. Hyperurikemie, dna a dysfunkce ledvin si jsou často velmi blízké a to zvyšuje možnost, že jedna může být příčinou té druhé. Autoři se snažili odpovědět na otázku: Může předpovídat hyperurikemie u pacientů s normálními hodnotami glomerulární filtrace budoucí onemocněn ledvin?

Autoři proto provedli průzkumy v databázích MEDLINE, Cochranova knihovna a EMBASE za posledních 20 let a zjišťovali prospektivní studie, které hodnotily vztah mezi kys. močovou v séru a chronickou funkcí ledvin. Věnovali se i bibliografii. Zjistili 9 studií, které splňovaly kritéria výběru. Vzhledem k jejich mimořádné heterogenitě nebyla provedena statistická metaanalýza. Většina těchto studií (8/9) zjistila nezávislý rizikový ukazatel dysfunkce ledvin. Téměř všechny publikované prospektivní studie podporují význam hyperurikemie jako nezávislého rizikového ukazatele zhoršování funkce ledvin. Protože chybějí velké randomizované kontrolované pokusy s omezením kys. močové, zůstává nejasné, zda je tento vztah příčinný nebo pouze náhodný jev. Bez ohledu na to ale ukazuje provedený přehled, že je hyperurikemie vhodný, bez velkých nákladů měřitelný, široce dostupný a včasný marker chronického onemocnění ledvin.

Výsledky: z 9 zjištěných prací byly provedeny 1) 3 u zdravé populace, 2) 2 u osob s nefropatií IgA, 3) 3 v podmínkách po provedené transplantaci, 4) 1 studie byla provedena s pacienty s chronickým onemocněním ledvin, u nichž byla provedena zobrazovací vyšetření s aplikací kontrastu i.v. Jak je patrno, použily různé studie kreatininu v séru jako markeru dysfunkce ledvin, i když je známo, že jeho hladina není nejlepším markerem selhání ledvin (Patel, S.S. a ost., Semin.Nephrol., 2002, 22, s. 449-458). Autoři nezjistili žádnou prospektivní studii, který by zjišťovala vztah mezi dnou a dysfunkcí ledvin.

1)    Studie u zdravých osob

a)    Průřezové hodnocení prospektivní dlouhodobé studie provedli u souboru pacientů (n = 2 046) z oblasti Bostonu (MA) Campion, E.W. a ost. (1987). Nezjistili zhoršení funkce ledvin vlivem hyperurikemie bez příznaků, při průřezovém hodnocení údajů z poslední návštěvy koncem 15. roku sledování. (Uvedeny zjištěné údaje kreatininu a hladiny kys. močové). Hlavní slabinou studie je nedostatek počátečních údajů o vyšetření k. močové a kreatininu a nepřihlíželo se k ev. používání diuretik, což může výsledek ovlivnit.

b) – c)   Jedná se o 2 studie z Japonska autorů Iseki, K. a ost. z let 2001 a 2004.

V 1. studii byl sledován soubor zdravých osob (n = 6 403).  Screening zaměřený na dysfunkci ledvin byl proveden 1997 a 1999. Relativní riziko dysfunkce bylo 1,34 (95% CI 1,2, 1,5). Ve 2. studii byl sledován soubor pacientů (n = 48 177) v době od r. 1993 do prosince 2000 se zaměřením na vznik konečného stadia onemocnění ledvin (ESRD). U mužů představovala hyperurikemie (výchozí hodnota kys. močové v séru ≥ 7,0 mg/dl) relativní riziko ESRD 2,0 (95% CI 0,9, 4,4), zatímco u žen to bylo 5,7 (95% CI 2,3, 14,4). Nedostatkem studie je to, že udává málo informací o použití léků (např. diuretik). Neuvádějí se také další údaje, např. o hypertenzi, hematurii nebo nízkých hodnotách hematokritu.

2)    Studie u osob s nefropatií IgA.

Jedná se o glomerulonefritidu nezjištěné etiologie s typickým ukládáním IgAl v mesangiu glomerulů. Jedná se o jednu z nejčastějších forem glomerulonefritidy ve světě (Tumlin, J.A. a ost., Clin.J.Amer.Soc.Nephrol., 2007, 2, s. 1054-1061). Přibližně u 25-30 % pacientů s tímto onemocněním se objeví ESRD po 10 letech. Vliv hyperurikemie na progresi IgA nefropatie  zjišťovaly 2 studie:

a)    Myllymaki, J. a ost. (Nephrol.Dial.Transplant., 2005, 20, s. 89-95) korelovali klinické a metabolické rizikové ukazatele s histopatologickými ukazateli u pacientů s nefropatií IgA. Je známo, že její progresi ovlivňuje hlavně poškození intersticia tubulů. Po přihlédnutí k uváděným klinickým ukazatelům se zjistilo, že hodnota kys. močové v séru souvisí s atrofií tubulů (P < 0,01) a s fibrózou intersticia (P < 0,05). Zdá se tak, že kys. močová může být nezávislým ukazatelem progrese nefropatie IgA vlivem poškození intersticia tubulů.

b)    Rizikové ukazatele špatné prognózy nefropatie IgA zjišťovali Syrjanen, J. a ost. (Nephrol.Dial.Transplant., 2000, 15, s. 34-42). Sledovanou populaci rozdělili na 2 podskupiny – pacienti se zvýšenou hodnotou kreatininu v séru a s normální hodnotou (podskupina N) v době diagnózy nefropatie IgA. Kreatinin v séru byl sledován jako marker progrese onemocnění ledvin. Zjistilo se, že hyperurikemie zvyšovala riziko progrese 2,4x a 2,6x u všech pacientů, resp. v podskupině N. Souvisela také s progresí nefropatie IgA i u pacientů, kteří neužívali antihypertenziva. I když souvisela hyperurikemie s progresí onemocnění ledvin, neuzavíralo se, že by byla sama o sobě patogenní, protože je možné, že je markerem jiných ukazatelů, s nimiž nepočítá Coxův model.

3)    Studie u transplantovaných pacientů:

     Výskyt hyperurikemie a vztah hodnoty kys. močové v séru k funkci štěpu u příjemců transplantované ledviny hodnotily 3 studie. V každé této studii se hodnotila jinak funkce transplantátu – odhadem měřené velikosti glomerulární filtrace, hodnotou kreatininu v séru nebo konečnou nedostatečností vlivem rejekce. Armstrong, K.A. a ost. (Transplantation, 2005, 80, s. 1565-1571) uzavřeli, že je významná negativní korelace mezi výchozí hodnotou kys. močové a velikostí odhadované glomerulární filtrace (eGFR) po 2 letech sledování i po přihlédnutí k výchozí funkci ledvin. Uvádějí se podrobnosti. Gerhardt, U. a ost. (1999) sledovali četnost přežívání štěpu u pacientů s transplantovanou ledvinou a zjistili, že hodnota k. močové v séru je nezávislý prediktor přežívání transplantátu. U pacientů s hyperurikemií ve srovnání s těmi bez ní byla významně nižší četnost přežívání transplantátu za 2 roky (92,2 % proti 98,1 %), za 4 roky (70,6 % proti 85,6 %) a za 5 let (68,8 % proti 83,3 %). Nebylo možno uzavřít, že je hyperurikemie příčinou selhání transplantátu. V prospektivní studii (Gores, P.F. a ost., Amer.J.Surg., 1988, 156, s. 397-400) u 131 příjemců transplantované ledviny se zjistilo, že kys. močová v séru neovlivňuje nepříznivě funkci štěpu. Nezjistil se rozdíl v průměrné hodnotě kreatininu v séru u pacientů s těžkou hyperurikemií (10 % z nich; > 14 mg/dl) a pacientů s normourikemií (< 8 mg/dl) – (1,8 mg/dl proti 1,6 mg/dl). Obě skupiny dostávaly tatáž imunosupresiva (cyklosporin a prednisolon); neuváděla se ale korelace mezi kys. močovou a hladinou cyklosporinu. U pacientů s těžkou hyperurikemií přežíval transplantát 4 roky v 90 %. Nedostatkem studie je malý počet pacientů a krátká doba sledování.

4)    Studie u pacientů s nefropatií vlivem kontrastní látky:

-    Toprak, O. a ost., (Catheter Cardiovasc.Interv., 2006, 67, s. 227-235) se snažili zjistit riziko hyperurikemie pro nefropatii vlivem kontrastu u skupiny pacientů s chronickým onemocněním ledvin, u nichž byla provedena koronární angiografie. Uváděl se větší výskyt nefropatie vlivem kontrastu u pacientů s hyperurikemií ve srovnání s normourikemií. U pacientů s hyperurikemií byla delší doba hospitalizace, bylo více případů vyžadujících léčení nefropatie vlivem kontrastu náhradou ledviny a zjistilo se, že je kys. močová nezávislý rizikový ukazatel nefropatie vlivem kontrastu u pacientů s hodnotou kreatininu v séru ≥ 1,2 mg/dl, u nichž byla provedena angiografie. Hodnoty kys. močové v séru u mužů ≥ 7 mg/dl a u žen ≥ 5,9 mg/dl byly nejlepší kritické body k predikci nefropatie vlivem kontrastu. Uvádějí se další podrobnosti.

-    Farmakologické intervenční studie: Existují určité spory, zda je vhodné léčení hyperurikemie bez příznaků vzhledem k funkci ledvin. Srovnávají se výsledky 3 citovaných prací a srovnání vedlo k některým hypotézám a problémům, které zatím nejsou vyřešeny.

Čermák

C. Diagnostika a dif. diagnostika

GARCÍA-MUNÕZ, R., PANIZO, E., RODRIGUEZ-OTERO, P. a ost.: Systémový lupus erythematosus a Franklinovo onemocnění: když se zmýlí mechanismus somatické mutace. /Systemic lupus erythematosus and Franklin´s disease: when the somatic mutation mechanism make a mistake./ Rheumatology, 47, 2008, č. 7, str. 1105-1106.

Pro systémový lupus erythematosus (SLE) jako pro autoimunitní onemocnění je typické, že dochází k atakám proti tkáním vlastního těla vlivem imunity. Etiologie onemocnění není známa. Je důležité, že jsou zraňována základní pravidla tolerance spoluprací klonů autoreaktivních B- a T-buněk, které proliferují a vedou k produkci patogenních autoprotilátek. Uvádějí se podrobnosti.

V této zprávě se popisuje případ SLE komplikovaný Franklinovým onemocněním.

Kazuistika se týká 59leté ženy s diagnózou SLE před 17 roky (artritida, vředy v ústech, efuze do pohrudnice, ANAs a protilátky anti-DNA). Byla přijata do nemocnice v říjnu 2007 s progresivní únavou, slabostí, ztrátou na váze (7 kg), anorexií, zvracením a s bolestí břicha měsíc před přijetím. Při vyšetření se zjistil útvar v pravém boku. Pacientka byla léčena nízkými dávkami prednisonu (10 mg/den) a HCQ (200 mg/den).

Při vyšetření krve zjištěna anémie (Hb 11,2 g/dl), normální počet destiček a leukopenie (2,9 x 109/l) s lymfopenií (0,5 x 109/l-) a s lehkou neutropenií (2,02 x 109/l). Při krevním stěru zjištěna lymfopenie. Laboratorní vyšetření při přijetí zjistila normální bilirubin, jaterní enzymy a hladiny kreatininu. Zjistily se zvýšené titry ANAs (1/1 280) a hladiny β2-mikroglobulinu v séru (6 400 μg/l) a LDH (466 UI/l). Kvantifikace gamaglobulinu byla IgG 2 470 mg/dl, IgG 133 mg/dl, IgM 45 mg/dl a IgD 4 UI/l. Elektroforéza séra (SPEP) a imunofixace zjistily monoklonální γ vrchol 0,85 g/dl těžký řetězec γ/-. Vzorek moči za 24 hodin obsahoval 1,43 g bílkoviny s vrcholem těžkého řetězce γ. Vyšetření břicha UZ prokázalo velký retroperitoneální útvar potvrzený vyšetřením CT (17,5 x 11,3 cm). Byla provedena laparoskopie s biopsií. Při běžném barvení hematoxylinem-eosinem vykazoval útvar tuhý neoplastický lymfoplazmatický infiltrát. Neoplastické buňky byly imunoreaktivní na CD138, CD30 a IgG. Buňky byly negativní na CD20, CD10 a CD22. Byla provedena také biopsie kostní dřeně. Jejím vyšetřením se zjistilo lehké zvýšení plazmatických buněk. Pacientka byla léčena režimem s CHOP (cyklofosfamid, hydroxydaunomycin, vincristin a prednison) s částečnou odezvou po aplikaci 3 cyklů. Vyšetření CT břicha zjistilo významné zmenšení útvaru (7,6 x 5,5 cm) a PET prokázala diskrétní metabolickou aktivitu a standardní hodnoty spotřeby (SUVmax) 2,58 v oblasti reziduálního útvaru. Při vyšetření krve a moči elektroforézou ale stále přetrvával těžký řetězec bez jakýchkoli příznaků.

Franklinovo onemocnění je lymfoplazmocytární neoplazie B-buněk, pro níž je typická produkce monoklonálních imunoglobulinů, které mají imunochemické charakteristiky zkráceného těžkého řetězce bez přidruženého lehkého řetězce. Diagnóza lymfoplazmocytární neoplazie B-buněk a autoimunitní porucha se uváděla u 91 % pacientů s onemocněním s těžkým řetězcem γ.

Současný výskyt SLE a Franklinova onemocnění je možno vysvětlit nezdarem somatické hypermutace u obou onemocnění.

V diskusi k práci se tento závěr vysvětluje a rozebírá. Kazuistika uvádí 8 literárních citací prací z let 1998-2005. 3 citované práce se týkají SLE a 3 onemocnění s těžkým řetězcem.

Čermák

D. Laboratorní vyšetření

3. Biochemie

RUIZ-IRASTORZA, G., EGURBIDE, M.V., OLIVARES, N. a ost.: Deficit vitaminu D u systémového lupus erythematosus: výskyt, prediktory a klinické důsledky. /Vitamin D deficiency in systemic lupus erythematosus: prevalence, predictors and clinical consequences./ Rheumatology, 47, 2008, č. 6, s. 920-923.

Problematika a účel práce: Vitamin D je častý název pro skupinu sterolů s hlavním významem pro metabolismus fosforu a vápníku. Hlavním zdrojem vitaminu D je konverze 7-dehydrocholesterolu na previtamin D3 v kůži vlivem slunečního UVB záření. Ke konverzi na vitamin D3 (cholecalciferol) dochází také v kůži při jejím zahřátí (Holick, M.F.: N.Engl.J.Med., 2007, 357, s. 266-281).

Snahou autorů bylo zjistit výskyt, prediktory a klinické důsledky deficitu vitaminu D u pacientů se systémovým lupus erythematosus (SLE).

Metodika: Průřezová studie zahrnovala pacienty, kteří splňovali kritéria ACR pro klasifikaci SLE. Kritickými hodnotami pro nedostatečnost vitaminu D a jeho deficit byly hladiny 25 (OH) D v séru při 30 a 10 ng/ml. Aktivita SLE byla měřena pomocí SLEDAI a nevratné poškození orgánu indexem SLICC-ACR (Systemic Lupus Erythematosus International Collaborating Clinics/American College of Rheumatology index). Únava byla kvantifikována pomocí vizuální analogové stupnice (VAS) 0-10.

Výsledky: V rámci práce byl sledován soubor pacientů (n = 92; 90 % žen, 98 % bělochů, průměrné stáří 41 ± 18 let, průměrné trvání onemocnění 7 let, rozpětí 0-30 let). S nedostatečností vitaminu D přišlo 69 pacientů (75 %) a 14 (15 %) s jeho deficitem. Vyšší hladiny 25 (OH) D předpovídaly: ženské pohlaví (P = 0,001), léčení HCQ (P = 0,014) a léčení vápníkem a vitaminem D (P = 0,049). Nedostatečnost vitaminu D předpovídala fotosenzitivitu (poměr odds/OR 3,5) a jeho deficit předpovídal fotoprotekci (0R 5,7). Před deficitem vitaminu D chránil vyšší věk (OR 0,95) a použití HCQ (OR 0,29). U pacientů s deficitem vitaminu D byl vyšší stupeň únavy, jak bylo kvantifikováno pomocí VAS 0-10 (průměr 5,32 proti 4,03, P = 0,08). Nezjistil se vztah mezi nedostatečností nebo deficitem vitaminu D a trváním onemocnění, SLEDAI nebo SLICC-ACR indexy.

Závěr: U pacientů se SLE je častá nedostatečnost a deficit vitaminu D a souvisejí s vyhýbáním se slunci. HCQ brání deficitu vitaminu D. Ten byl ve vztahu k vyššímu stupni únavy. Neexistuje vztah hladin vitaminu D se závažností SLE.

Čermák

6. Rtg a jiné zobrazovací metody

HAAVARDSHOLM, E.A., BØYESEN, P., ØSTERGAARD, M. a ost.: Nálezy ze zobrazení magnetickou rezonancí u 84 pacientů s včasnou revmatoidní artritidou: otok kostní dřeně předpovídá erozivní progresi. /Magnetic resonance imaging findings in 84 patients with early rheumatoid arthritis: bone marrow oedema predicts erosive progression./ Ann.Rheum.Dis., 67, 2008, s. 794-800.

Problematika práce: Revmatoidní artritida (RA) je chronická zánětlivá polyartritida, která často vede k progresivní destrukci kloubu. Byla pro ni zjištěna řada prognostických markerů. Nejvhodnější a spolehlivé prognostické ukazatele radiografického poškození jsou vysoká výchozí sedimentace erytrocytů (FW) nebo C-reaktivní protein (CRP) a přítomnost revmatoidního faktoru (RF) nebo anti-CCP (anticyclic citrullinated peptide) na začátku a včasné radiografické eroze (Morel, J. a ost., Best Pract.Res.Clin.Rheumatol., 2005, 19, s. 137-146).

Účelem práce je zjistit spektrum a závažnost nálezů zobrazení magnetickou rezonancí (MRI) u pacientů s včasnou RA a zkoumat predikční hodnotu nálezů MRI pro další vývoj běžného radiografického (CR) poškození a MRI erozí.

Metodika: V rámci práce byl sledován soubor po sobě jdoucích pacientů s RA (N = 84; průměrné stáří 58 let, rozpětí 47-67) s trváním onemocnění < 1 rok (průměr 107 dní; 77-188). Pacienti byli léčeni podle standardní klinické praxe a jejich hodnocení bylo provedeno na začátku, za 3, 6 a 12 měsíců pomocí základních ukazatelů aktivity onemocnění, běžných radiografických snímků obou rukou a zápěstí a MRI dominantního zápěstí. MRI zobrazení byla hodnocena pomocí skóre podle OMERACT skóre MRI RA (RAMRIS) a běžné radiografické snímky podle modifikovaného Sharp skóre van der Heideho.

Výsledky: MRI nálezy odrážející zánět (synovitida, otok kostní dřeně a tenosynovitida) se během sledování zmenšovaly, zatímco došlo k malému zvětšení skóre MRI eroze a CR poškození. Podíl pacientů s erozivní progresí byl za 1 rok 48 % při běžné radiografii a 66 % při MRI. Počáteční otok kostní dřeně při MRI (skóre > 2 jednotky RAMRIS) byl zjištěn jako nezávislý prediktor jak CR (poměr odds = 2,77, 95% interval spolehlivosti CI 1,06-7,21) a erozivní progrese při MRI (B = 0,21; 95% CI 0,08-0,34).

Závěr: U včasné RA byly MRI nálezy obvyklé a otok kostní dřeně při MRI byl nezávislý prediktor radiografického poškození. Z těchto výsledků vyplývá, že snímky MRI dominantního zápěstí mohou pomoci klinikům zjistit, kteří pacienti potřebují včasné a agresivní léčení, aby se zabránilo následnému poškození kloubu.

Čermák

F. Terapie

1. Analgetika, nesteroidní antirevmatika, koxiby

CASTELNUOVO, F., CROSS, P., Mt ISA, S. a ost.: Nákladnost doporučení používání ibuprofenu místně nebo perorálně pro bolest kolene; studie TOIB (ISRCTN: 79353052). /Cost-effectivenes of advising the use of topical or oral ibuprofen for knee pain; the TOIB study (ISRCTN: 79353052)./ Rheumatology, 47, 2008, č. 7, s. 1077-1981.

Problematika a účel práce: Bolest kolene působí ve většině případů osteoartritidy (OA). To je častý problém u starších lidí, postihující třetinu lidí ve věku ≥ 50 let. Roční náklady na bolest kolene ve vztahu k OA jsou v UK na péči o společnost 43 milionů £, pro sociální péči 215 milionů £. Nejsou k dispozici další náklady k léčení OA kolene, avšak celkové náklady NHS (National Health Service) na léčení OA jsou kolem 675 milionů £ a třetina z nich se věnuje na preskripci NSAIDS.

Asi 60 % pacientů léčených v obecné praxi pro OA se nabízí symptomatické léčení léky. Doporučené místní nebo perorální léčení NSAIDs je stejně účinné u bolesti kolene starších lidí. Náklady na místní přepravky jsou větší než ne perorální, ale mohou šetřit náklady tím, že mají méně vedlejších účinků. Je potřeba proto provést studii o vhodnosti nákladů k rozhodování o jejich srovnatelné nákladnosti.

Metodika: Do studie TOIB (Topical or Oral Ibuprofen) zařadili autoři soubor osob (n = 585, ve věku ≥ 50 let) s bolestí kolene; 282 jich se zúčastnilo randomizovaného kontrolovaného pokusu a 303 na preferenční studii ze 26 všeobecných praxí výzkumného systému v praxi v UK. Bylo jim doporučeno používat přednostně místní nebo perorální NSAIDs pro bolest kolene. Autoři vypočetli srovnatelné náklady na kvalitu života/rok (QALY) jak z pohledu NHS a společnosti za 12 a 24 měsíců.

Výsledky: Ve srovnání s místní aplikací jsou náklady na perorální NSAIDs vyšší v NHS o 191 £ v randomizovaném pokusu, resp. 72 £ v preferenční studii. Náklady na QALY z pohledu NHS byly v rozpětí 9 000-12 000 £ v randomizovaném pokusu. V preferenční studii to bylo 2 564 £/1 rok, ale za 2 roky byla perorální aplikace převažující.

Závěr: Hodnocení nákladnosti provedené autory podporuje používání perorálních NSAIDs u vybraných pacientů. Nicméně může mít rozhodnutí doporučovat perorální NSAIDs přednostně před místními aplikacemi podstatný vliv na NHS náklady vzhledem k nepřesnosti odhadu nákladnosti.

Čermák

2. Léky modifikující chorobu (DMARDs)

TEHLIRIAN, C.V., HUMMERS, L.K., WHITE, B. a ost.: Vysoká dávka cyklofosfamidu bez záchrany kmenových buněk při sklerodermii. /High-dose cyclophosphamide without stem cell rescue in scleroderma./ Ann.Rheum.Dis., 67, 2008, s. 775-781.

Problematika práce: Systémová skleróza (sklerodermie) je chronické zánětlivé autoimunitní onemocnění, pro nějž neexistují běžně ověřené léky, které by zmírnily onemocnění. Klinické, patologické a biologické poznatky podporují koncepci, že je sklerodermie autoimunitní onemocnění se zánětem a fibrózou postižených tkání (Abraham, D.J. a ost., Trends Immunol., 2005, 26, s. 587-595; Denton, C.P. a ost., Nat.Clin.Pract.Rheumatol., 2006, 2, s. 134-144 a 1 další citace). Anamnéza sklerodermie je velmi rozdílná, od benigního onemocnění s malou nemocností až k progresivnímu závažnému onemocnění s fatálními důsledky.

Účelem práce je prozkoumat bezpečnost a snášenlivost vysoké dávky cyklofosfamidu bez záchrany kmenových buněk u sklerodermie.

Metodika: V rámci otevřené nekontrolované studie na jednom pracovišti byli sledováni pacienti s aktivní difuzní kožní sklerodemií. Jednalo se o 6 pacientů (4 M, 2 Ž, ve věku 19-60 let). Pacienti byli léčeni cyklofosfamidem (50 mg/kg) i.v. aplikací denně po 4 po sobě jdoucí dny (celkem 200 mg/kg) a pak colony stimulating faktorem (5 μg/kg/den). Primárním konečným klinickým ukazatelem účinnosti bylo mRSS (modified Rodnan skin score). Sekundární konečné ukazatele byly HAQ-DI (Health Assessment Questionnaire – Disability Index), PGA (physician global assessment) a plicní funkční testy.

Výsledky: Brzy po zahájení léčení zemřel 1 pacient, a proto byly k dispozici údaje ze sledování jen u 5 pacientů. Při zařazení do studie bylo průměrné trvání onemocnění 2,1 roku (rozpětí 0,7-3,3). U 5 hodnotitelných pacientů bylo procento omezení mRSS během 1 měsíce léčení 60 %, 55 %, 41 %, 31 % a 0 %. Pacient beze změny/snížení kožního skóre za 1 měsíc vykazoval snížení kožního skóre ze 41 na 26 při kontrole za 3 měsíce a 37% zlepšení. Zlepšení po léčení udrželi 3 pacienti po dobu 24, 12 a 12 měsíců. U 2 pacientů došlo k relapsu za 12 a 6 měsíců po léčení. Skóre PGA a HAQ-DI se zlepšila u 5/6 pacientů o 72 %, resp. 79 % za 3 měsíce. Jediná závažná nepříznivá příhoda bylo úmrtí pacienta na infekci po zotavení počtu neutrofilů.

Závěr: Vysoká dávka cyklofosfamidu bez záchrany kmenových buněk může vést ke klinicky významnému zlepšení kožního skóre a známek závažnosti onemocnění u pacientů s difuzní kožní sklerodermií.

Čermák

6. Farmakoterapie osteoartrózy (SYSADOA aj.)

MONFORT, J., PELLETIER, J.P., GARCIA-GIRALT, N. a ost.: Biochemický základ účinku chondroitin sulfátu na tkáně kloubu u osteoartritidy. /Biochemical basis of the effect of chondroitin sulphate on osteoarthritis articular tissues./ Ann.Rheum.Dis., 67, 2008, s. 735-740.

Problematika a účel práce: Osteoartritida (OA) je chronické, progresivní, degenerativní onemocnění kloubů a je nejčastější formou artritidy, zvlášť u starších osob. Uvádí se, že je důsledkem biochemických změn a biomechanických stresů, které postihují strukturu tkáně kloubu. Porucha je multifaktoriální, zhoršuje se současně s věkem a uplatňují se genetické a hormonální vlivy. Hlavní místa, kde dochází ke změnám ve tkáních kloubu, je chrupavka, synoviální membrána a subchondrální kost. Jde o ireverzibilní poškození kloubních struktur, včetně ztráty kloubní chrupavky, tvorby osteofytů, alterací subchondrální kosti a zánět synovie. Hlavními stížnostmi pacientů s OA je bolest, funkční neschopnost a zhoršení kvality života vzhledem k onemocnění. Byly zkoumány různé složky a jejich pozitivní vlivy na úlevu od obtíží a klinických příznaků a zlepšení strukturálních změn, k nimž dochází při OA. Bylo prokázáno, že chondroitin sulfát (CS) zasahuje rušivě do strukturálních změn ve tkáních kloubů a používá se proto k léčení pacientů s OA.

Tato přehledná práce sumarizuje údaje významných publikací, které popisují mechanismy účinku CS, který se podílí na příznivých účincích léku.

Práce rozvádí podrobně uvedenou problematiku v řadě kapitol.

-    Dostupnost a farmakokinetika CS: Používaný CS se získává většinou z hovězí nebo vepřové chrupavky; většina studií ale používá purifikovaný CS z hovězí trachei (95% čistota), který se používá i v klinických pokusech (Barnhill, J.G. a ost., J.Amer.Pharm.Assoc., 2006, 46, s. 14-24). Farmakokinetické studie na lidech a pokusných zvířatech po perorálním podání zjistily, že je absorbován. Hladiny CS v plazmě se zvyšují u všech subjektů (> 200 %) s maximální koncentrací po 2 hodinách a zvýšení je významné od 2 do 6 hodin. Využívá se 15-24 % perorálně podané látky. Z absorbovaného množství CS je 10 % ve formě CS a 90 % jako depolymerizované deriváty s nižší molekulární váhou. Uvádí se řada podrobností.

-    Účinky CS na tkáně kloubu: Antiapoptoické účinky CS: Při OA vykazuje vysoký počet chondrocytů známky apoptózy ve srovnání s normální chrupavkou. V pokusné práci na myších se prokázalo, že CS omezuje významně apoptózu chondrocytů (Caraglia, M. a ost., Exp.Mol.Med., 2005, 37, s. 476-481.

-    CS zvyšuje syntézu proteoglykanů; CS omezuje účinky proteáz: Rovnováha mezi MMPs (matrix metalloproteases) a TIMPs (tissue inhibitor of metalloproteinases) reguluje remodelaci tkáně v normálních podmínkách a při některých patologických stavech, jako je OA, dochází k deregulaci této rovnováhy. Snížení vlivu MMPs tím, že se sníží jejich syntéza a/nebo aktivita, se pak může projevit příznivě při léčení CS. Uvádí se řada příkladů.

-    CS má protizánětlivé vlastnosti: Je známo, že prostaglandin E2 (PGE2) představuje závažnou část patogeneze artritidy; navozuje bolest a zvyšuje produkci katabolických ukazatelů, včetně prozánětlivých cytokinetik, MMPs a ROS, které zase přispívají k alteracím chrupavky, synoviální membrány a subchondrální kosti. Kritický význam PGE2 byl prokázán ve zvířecích modelech artritidy u myší (Honda, Z. a ost., J.Exp.Med., 2006, 203, s. 325-335 a další 2 citace). Podle citovaných údajů zastavují CS a glukosamin (GS) syntézu PGE2 a produkci NO a jejich kombinace je účinná při ovlivnění zánětu a mohou se podílet na účinném léčení pacientů s OA kolene (Clegg, D.O. a ost., N.Engl.J.Med., 2006, 354, s. 795-808). Uvádí se řada údajů včetně studií na zvířatech.

-    Vliv CS na alterace subchondrální kosti: Uvádějí se údaje 5 citovaných prací (Kwan Tat, S. a ost., Arthritis Res.Ther., 2007, 9, R117; Kwan Tat, S.: Clin.Exp.Rheumatol., v tisku a další 3).

Závěr: Tato práce zkontrolovala různé mechanismy, jimiž se může podílet CS na zmenšení příznaků u pacientů s OA. Ukázalo se, že CS omezuje prozánětlivé ukazatele, modifikuje průběh buněčné smrti a zlepšuje rovnováhu mezi anabolismem a katabolismem mimobuněčné matrix chrupavky. Pozitivně ovlivňuje některé patologické pochody postihující tkáň synovie a subchondrální kosti. Tyto mechanismy mohou příznivě ovlivňovat výsledky pozorované v některých klinických pokusech (Michel, B.A. a ost., Arthritis Rheum., 2005, 52, s. 779-786 a dalších 6 citací).

Čermák

 8. Fyzikální terapie a rehabilitace (vč. balneoterapie aj.)

VAS, J., ORTEGA, C., OLMO, V. a ost.: Akupunktura jednoho bodu a fyzioterapie při léčení bolestivého ramene: multicentrický randomizovaný kontrolovaný pokus. /Single-point acupuncture and physiotherapy for the treatment of painful shoulder: a multicentre randomized controlled trial./ Rheumatology, 47, 2008, č. 6, s. 887-893.

Problematika práce: Bolestivé rameno (PS - painful shoulder) je jednou z nejčastějších poruch, které se objevují jak na klinikách primární zdravotnické péče, tak u specialistů; v prvním případě je roční výskyt 1,2 %. Jednou z nejčastějších příčin PS je subakromiální syndrom, včetně manžetky rotátoru a tendinózy bicepsu, kalcifikující tendinitidy, subakromiální burzitidy a ruptury manžetky rotátoru; tato patologie je častější v pozdějším věku a při vykonávání určitých aktivit v zaměstnání a ve sportu (Green, S. a ost., Cochrane database Sys-t Rev., 2005, CD005319). Projevuje se bolestí, omezeným pohybem a silou a ztrátou funkce ramene.

Účelem práce je zhodnotit účinnost akupunktury v souvislosti s fyzioterapií u pacientů s PS.

Metodika: Do multicentrické kontrolované studie byli získáváni účastníci s klinickou diagnózou jednostranného subakromiálního syndromu ze 6 rehabilitačních lékařských pracovišť, která patří k systému veřejného zdravotnictví ve 2 oblastech Španělska. U všech účastníků bylo aplikováno 15 sezení fyzioterapie během 3 týdnů trvání studie a byli náhodně rozděleni tak, že dostali navíc jednou týdně akupunkturu (v akupunkturním bodě Tiaoku, žaludek 38, homolaterálně) nebo mock TENS (transkutánní elektrická stimulace nervu). Primárním sledovaným ukazatelem byla změna CMS (Constant-Murley Score) k funkčnímu zhodnocení ramene za 4 týdny po rozdělení. Tato studie je registrována jako Mezinárodní standardní randomizovaný pokus, č. ISRCTN28687220.

Výsledky: Do studie bylo zařazeno celkem 425 pacientů (307 Ž, 118 M, průměrné stáří 55,7 ± 11,4 let). Průměrné skóre CMS se zvýšilo o 16,6 ± 15,6 bodů u skupiny s akupunkturou ve srovnání s 10,6 ± 13,5 body u kontrolní skupiny a průměrný rozdíl mezi oběma skupinami byl statisticky významný (6,0 bodů; 95% CI 3,2,8,8 bodů; P < 0,001). Na konci léčení snížilo 53 % pacientů ve skupině s akupunkturou jejich spotřebu analgetik ve srovnání s odpovídajícími 30 % u kontrolní skupiny (P < 0,001).

Závěr: Akupunktura jednoho bodu ve spojení s fyzioterapií zlepšuje funkci ramene a zmírňuje bolest ve srovnání s fyzioterapií jako jediným léčením. Toto zlepšení snižuje spotřebu analgetik.

Čermák

10. Jiná léčba (biologická terapie aj.)

KUEMMERLE-DESCHNER, J.B., TZARIBACHEV, N., DEUTER, C. a ost.: Interferon-alfa – nová možnost léčení u nereagujícího juvenilního Behçetova onemocnění s postižením CNS. /Interferon-alfa – a new therapeutic option in refractory juvenile Behçet´s disease with CNS involvement./ Rheumatology, 47, 2008, č. 7, s. 1051-1053.

Problematika práce: Behçetovo onemocnění (BD) je vaskulitida mnoha systémů postihující tepny a žíly všech velikostí. Jsou pro ni typické aftózní vředy v ústech, vředy na genitálu, kožní léze a oční zánět. Méně časté jsou další projevy, jako např. artritida, tromboflebitida, tepenná aneuryzmata, epidydimitida, ulcerace v GI traktu a vaskulitida CNS nebo meningoencefalitida. U dětí s BD je CNS postižen v 5-15 %. K projevům tohoto postižení patří bolesti hlavy, paréza, záchvaty a benigní nitrolební hypertenze. Prognózu BD ovlivňují většinou oční, neurologické a cévní projevy. I když se prognóza zlepšila při včasném a agresivním léčení imunosupresivy, onemocnění u mnoha pacientů na léčení nereaguje, a je proto třeba použít léčení s kombinací imunosupresivy a cytotoxickými léky, např. s nízkou dávkou MTX, chlorambucilu nebo inhibitory – TNF; to může vést dlouhodobě k závažným infekcím a k druhotné malignitě. Kromě toho představují neurologické komplikace závažný vedlejší účinek léčení pacientů s BD cyklosporinem (Kötter, I. a ost., Clin.Rheumatol., 2006, 25, s. 482-486 a 1 další citace). Proto se hledají další možnosti léčení.

Účelem práce je publikovat úspěšné léčení dvou dospívajících chlapců s těžkým BD nereagujícím na léčení s postižením CNS pomocí rh IFN-alfa 2a (recombinant human IFN-alfa 2a).

Metodika: Pacienti byli dva dospívající hoši ve věku 14 a 15 let. Oba splňovali kritéria pro klasifikaci nebo diagnózu BD Mezinárodní studijní skupiny pro BD, kritéria O´Duffyho a japonská kritéria. Známky postižení CNS byly zhoršená senzomotorická funkce levé paže, hemiparéza pravé paže a nohy, závrať a nestabilita při chůzi u prvního pacienta, u 2. pacienta – slabost obou nohou, zhoršená funkce měchýře, střev a sexuální funkce a u obou pacientů pak cévní léze při vyšetření MRI hlavy.

Na začátku byl aplikován rh IFN-alfa 2a (Roferon-A, Grenzach-Wyhlen, Německo) IU/den po dobu 4 týdnů a potom 3x 3 miliony IU/týdně.

Výsledky: U pacienta 1 se docílilo úplné remise (snížení skóre aktivity BD ze 17 na 2). U pacienta 2 došlo k výraznému zlepšení (zmenšení skóre aktivity BD z 23 na 15). U obou pacientů došlo ke zlepšení lézí při vyšetření MRI.

U pacienta 1 se neobjevily vůbec žádné vedlejší účinky léčení, a to ani při počátečním vyšším dávkování Roferonu A. U pacienta 2 to byly jen lehké vedlejší účinky, tj. bolest hlavy a příznaky podobné chřipce. Ty byly jen na začátku léčení a při nižším dávkování odezněly.

Závěr: U těchto mladistvých pacientů s těžkým neurologickým BD byl Roferon A účinný a byl dobře snášen. Vzhledem k závažným důsledkům po postižení očí a CNS a k nepříznivým účinkům závislosti na steroidech je třeba uvažovat o možnosti léčení Roferonem A již dříve.

Práce uvádí kazuistiky obou chlapců samostatně s řadou podrobností, 1 černobílý obrázek z vyšetření lbi prvního chlapce MRI před léčením a za 3 měsíce po léčení a 17 literárních citací (5 prací z let 1996-2000 a 8 z let 2001-2006; všechny citované práce se týkají BD).

Čermák

POCOCK, J.M., VASCONCELOS, J.C., ÖSTÖR, J.K.: Zjišťování účinnosti léčení anti-TNF-α u revmatoidní artritidy: stačí 3 měsíce? /Assessment of anti-TNF-α efficacy in rheumatoid arthritis: is 3 months sufficient?/ Rheumatology, 47, 2008, č. 7, s. 1073-1076.

Problematika a účel práce: Pacienty se středně těžkou až těžkou revmatoidní artritidou (RA) je možno léčit antagonisty TNF-α; jsou to zánětlivá cytokinetika produkovaná nadměrně synovií u zánětlivé artritidy. V UK jsou v současnosti schváleny k léčení (vystavena licence) 3 tyto léky: infliximab, adalimumab a etanercept. Tyto léky mohu být účinné u pacientů, kteří nereagují na běžné léčení 1. sledu pomocí DMARD; někteří ale nedosáhnou zlepšení, reagují jen částečně nebo se vyvinou vedlejší účinky, které nutí k přerušení léčení. Optimální trvání léčení s anti-TNF-α není běžně známo. Směrnice Britské revmatologické společnosti (BSR) uvádějí, že nedosáhne-li se reakce za 3 měsíce, opravňuje to k novému zhodnocení léčení a doporučuje se, aby trvalo déle než 6 měsíců. NICE (National Institute for Health and Clinical Excellence) specifikuje, aby pokračovalo léčení, nedocílí-li se reakce za 6 měsíců, avšak EULAR (European League against Rheumatism) a ACR (American College of Rheumatology) dodržují kritickou hodnotu 3 měsíců. Neexistují poznatky o tom, že by se podporoval 6měsíční pokus o léčení po 3 měsících.

Autoři proto uspořádali retrospektivní studii na svém pracovišti (revmatologická klinika univerzity v Cambridge, UK), aby srovnali účinnost léčení anti-TNF-α za 3 a za 6 měsíců. Účelem bylo porovnat podíl pacientů, kteří nebyli schopni splnit kritéria reakce NICE za 3 měsíce, ale podařilo se jim to za 6 měsíců, a zjistit predikční ukazatele pro tento stav. Autoři zjišťovali také vztah plné reakce za 6 měsíců a částečné reakce za 3 měsíce.

Metodika: Byli sledováni pacienti s anti-TNF-α léčením pro RA a byli počítáni ti, u nichž došlo ke změně ke druhému nebo třetímu léku odděleně (n = 224) v době od června 2002 do března 2007. Zjišťovala se reakce podle kritérií NICE jako ≥ 1,2 snížení skóre aktivity onemocnění (DAS28).

Výsledky: Ze souboru 189 pacientů, u nichž byly k dispozici reakce DAS28 za 3 měsíce, jich splnilo kritéria reakce 149. Ze 40, kterým se to nepodařilo, jich pokračovalo v léčení 27, z nichž bylo k dispozici pro kontrolu za 6 měsíců 21. Z těchto 21 pacientů jich docílilo v té době reakci 12 (57 %; 95% CI 36, 78). Tento soubor údajů byl příliš malý, než aby bylo možno zkoumat prediktory reakce za 6 měsíců.

Závěr: Podstatná část pacientů, jimž se nepodařilo splnit kritéria reakce NICE za 3 měsíce, proto pokračovala v léčení do 6 měsíců, kdy docílili reakce. Tyto výsledky podporují oprávněnost pokusu o léčení po dobu 6 měsíců. Jedná se o první studii, která specificky zkoumá reakci na léčení v době mezi 3. a 6. měsícem. Je potřeba provést další výzkum, aby se zjistily prediktory pro tuto pozdější reakci a aby se umožnilo klinikům posoudit, zda by se mohlo pokračovat s léčením anti-TNF-α po dobu plných 6 měsíců.

Čermák

PEPPER, R.J., FABRE, M.A., PAVESIO, C. a ost.: Rituximab je účinný při léčení nereagujícího Churg-Straussova syndromu a souvisí s nižší produkcí interleukinu-5 T-buňkami. /Rituximab is effective in the treatment of refractory Churg-Strauss syndrome and is associated with diminished T-cell interleukin-5 production./ Rheumatology, 47, 2008, č. 7, s. 1104-1105.

Churg-Straussův syndrom (CSS) je nekrotizující vaskulitida malých cév, pro niž je typické získávání eozinofilů a zánět. IL-5 je Th2 cytokinetikum, které se podílí na patogenezi CSS tím, že zprostředkovává zrání eozinofilů, chemotaxi a adhezi na cévní endotel. U pacientů s aktivním CSS se zjistily zvýšené hodnoty IL-5; to ukazuje, že aktivace T-buněk koreluje s aktivitou onemocnění (Hellmich, B. a ost., Ann.NY Acad.Sci., 2005, 1051, s. 121-131 a 1 další citace). Tradičně se používalo při léčení CSS imunosuprese kortikosteroidy a v závažnějších případech se přidávaly léky, jako např. AZA a cyklofosfamid (Cohen, P. a ost., Arthr.Rheum., 2007, 57, s. 686-693 a další 2 citace).

Rituximab, chimérická monoklonální protilátka anti-CD20, byl úspěšně použit u četných autoimunitních onemocnění (Smith, K.G.C. a ost., Arthritis Rheum., 2006, 54, s. 2970-2982; Salama, A.D. a ost., Nat.Clin.Prac.Nephrol., 2006, 2, s. 221-230). Je ale jen málo publikací o užití rituximabu jako záchranného léčení nereagujícího CSS a mechanismus jeho účinku není znám (Kaushik, V.V. a ost., Ann.Rheum.Dis., 2006, 65, s. 1116-1117; Koukoulaki, M. a ost., Ann.Rheum.Dis., 2006, 65, s. 557-559).

Autoři popisují 2 kazuistiky s CSS, v nichž byl použit rituximab jako přídatné léčení. První pacient nebyl schopen docílit trvalé remise onemocnění při běžném léčení, zatímco druhý měl delší anamnézu onemocnění a nereagoval také na běžné léčení. V obou případech došlo při rituximabu ke klinickému, sérologickému a biochemickému zlepšení. Kromě toho autoři zjistili, že byla zvýšena hodnota IL-5 v séru těchto pacientů během aktivního období onemocnění i přes běžné léčení, ale snížila se po léčení rituximabem. Tento účinek předcházel snížení eozinofilů v cirkulaci; to ukazuje, že rituximab zprostředkovává jeho výhodné účinky u CSS, nejméně částečně, inhibicí produkce IL-5 T-buňkami.

Kazuistika 1

40letý muž, astmatik, byl poslán na pracoviště autorů se 6týdenní anamnézou dyspnoe oboustranné přední uveitidy s týden trvající hemoftýzou, systémovou slabostí a s artralgií malých kloubů. Krevní vyšetření prokázalo normocytní anémii s hodnotou Hb 10,8/g/dl, eozinofilií (2,7 x 109/l) a zvýšenou hodnotou CRP – 111 mg (0-10 mg/l). Rtg snímek hrudníku prokázal difuzní oboustranné zastínění alveolů, ukazující na plicní krvácení. Byl diagnostikován CSS s krvácením do plic. Po i.v. léčení metylprednisolonem, cyklofosfamidem a 7 dávkami plazmy se zlepšily jeho systémové příznaky a rtg snímek hrudníku se vyjasnil. Avšak za 8 týdnů po počáteční diagnóze a po 4 dávkách cyklofosfamidu s vysokou dávkou steroidů došlo k recidivě onemocnění s artralgií, s kožními uzlíky, zarudlýma očima a s aktivním močovým sedimentem. Trvalo zvýšení PR3-ANCA na 236 IU/ml. Zvýšením steroidů se příznaky nezlepšily. Pacient byl léčen rituximabem aplikovaným v dávkách po 1 g, zatímco se pokračovalo se steroidy a cyklofosfamidem. Následně došlo k úplné depleci B buněk a rychle došlo k remisi. Hodnota IL-5 v séru, která byla zvýšena při prvním vyšetření (24,2 pg/ml), se nejprve po započetí léčení snížila, ale opět se zvýšila (na 59,7 pg/ml). Po zvýšení steroidů došlo k určitému snížení IL-5 (39,7 pg/ml), ale hodnota se stabilizovala pouze po léčení rituximabem a hladiny se normalizovaly (15,1 pg/ml) po 2 týdnech a byly nezjistitelné po 4 týdnech. Následně došlo ke snížení eozinofilů v cirkulaci. Za 9 měsíců po léčení rituximabem trvá deplece B buněk při nízké dávce steroidů a AZA s negativní PR3-ANCA a s onemocněním v klidu.

Kazuistika 2

66letý muž s astmatem v anamnéze a s nosními polypy a s nekrotickým vředem na noze trvajícím 6 týdnů přišel s progresivní ztuhlostí a slabostí horní končetiny, se zhoršením astmatu a vyrážkou purpury na DK. Vyšetřením zjištěna eozinofilie (15,1 x 109/l) pozitivní P-ANCA, anti-MPO Ab 100 U/ml (norma 0-6), CRP 142 mg/l a FW 77 mm/hod. Vyšetření vodivosti nervů zjistila senzoricko-motorickou periferní neuropatii a byl proto diagnostikován CSS. Pacient dostával i.v. vysokou dávku kortikosteroidů, cyklofosfamid a běh imunoglobulinu i.v. (IVIG). Došlo ke klinickému zlepšení a ke snížení periferní eozinofilie (1,4 x 109/l) a MPO-ANCA (23 U/ml). Následně se objevila slabost, ochablost a přetrvávala eozinofilie (4,7-9,2 x 109/l), i když zůstávala negativní P-ANCA. I přes trvající léčení dávkou cyklofosfamidu a IVIG, došlo k významnému zhoršení neuropatie s nekontrolovanou fibrilací síní. Podáván rituximab (po 4 týdnech dávky 375 mg/m2) a po něm pouze per os kortikosteroidy. Příznaky se zlepšily a počet eozinofilů se snížil na 1,1 x 109/l. Tak jako u prvního pacienta byla zvýšená hodnota IL-5 v séru před léčením rituximabem i přes imunoterapii (9,8 pg/ml), ale stala se nezjistitelnou po 12 týdnech po léčení a předcházelo také snížení hodnoty eozinofilů.

V obou případech přetrvávala aktivita onemocnění a zvýšení hodnoty IL-5 v séru a počtu eozinofilů, i přes agresivní imunosupresi. Pouze po léčení rituximabem došlo k remisi, která se stabilizovala při normalizaci IL-5 a snížení počtu eozinofilů. V tomto případě se jedná o první údaje, které prokazují, že dochází ke snížení hladin IL-5 po léčení rituximabem, a ukazují, že funkce T buněk může být základem jeho příznivého účinku u CSS.

Čermák

TAMIMOTO, Y., HORIUCHI, T., TSUKAMOTO, H. a ost.: Studie se zvyšováním dávky rituximabu při léčení systémového lupus erythematosus a Evansova syndromu: imunologické hodnocení B buněk, T buněk a cytokinetik. /A dose-escalation study of rituximab for treatment of systemic lupus erythematosus and Evans´syndrome: immunological analysis of B cells, T cells and cytokines./ Rheumatology, 47, 2008, č. 6, s. 821-827.

Problematika a účel práce: Stále se zvětšující množství poznatků podporuje názor, že se B lymfocyty podílejí aktivně na patogenezi systémového lupus erythematosus (SLE) – (Browning, J.L., Nat.Rev., 2006, 5, s. 564-576). Studie z modelu SLE u myší ukazují, že dysregulované B buňky přispívají k patogenezi onemocnění nejen autoimunitním mechanismem zprostředkovaným autoprotilátkami, ale také mechanismy nezávislými na protilátce, např. přímou interakcí s jinými buněčnými typy.

Zvětšující se počet zkušeností ukazuje, že může být u autoimunitních poruch účinné léčení rituximabem s deplecí B buněk. Je ale třeba ještě zjistit optimální dávku rituximabu a mechanismus jeho účinku.

Autoři proto provedli studii se zvyšováním dávky při léčení japonských pacientů s autoimunitními onemocněními; u 8 se SLE a u 1 s Evansovým syndromem.

Metodika: Rituximab byl aplikován i.v. infuzí, 4x týdně způsobem se zvyšováním dávky se 3 různými dávkami – 100, 250 nebo 375 mg/m2 pokaždé 3 pacientům. Byly monitorovány imunologické ukazatele v určitých bodech až do 12 měsíců po léčení.

Výsledky: Rituximab byl dobře snášen a byl pro léčené pacienty bezpečný. Na léčení reagovalo klinicky úplně nebo částečně 7/8 pacientů se SLE a 1 s Evansovým syndromem. U 4 pacientů došlo k dlouhodobé remisi (18-30 měsíců) bez jakéhokoli dalšího léčení. U těchto pacientů se snižovaly trvale cirkulující B buňky po 6 měsíců po léčení. Významně se snížily intenzity fluorescence CD19, CD21, CD40 a BR3 u reziduálních B buněk a také procento CD69+ CD4+ T buněk. Ve 2. dnu se významně snížily hladiny TNF-α v séru. Rovnováha Th1/Th2 CD4+ T buněk se postupně měnila k typu Th1 za 6 měsíců.

Závěr: Na účinku rituximabu se může podílet mimo deplece B buněk modifikace B buněk, fenotypů T-buněk a také podoby cytokinetik.

Čermák

McGONAGLE, D., TAN, A.I., MADDEN, J. a ost.: Užívání rituximabu v každodenní klinické praxi jako biologické léčení prvního sledu při léčení revmatoidní artritidy odolné vůči DMARD. /Rituximab use in everyday clinical practice as a first-line biologic therapy for the treatment of DMARD-resistant rheumatoid arthritis./ Rheumatology, 47, 2008, č. 6, s. 865-867.

Problematika a účel práce: V UK je revmatoidní artritida (RA) nejčastější zánětlivá artropatie a postihuje téměř 1,5 milionu pacientů. Běžné léčení prvního sledu, které používá DMARDs, má často ne zcela optimální reakce (van der Heiden, J.W. a ost., Nat.Clin.Pract.Rheumatol., 2007, 3, s. 26-34). Zavedení inhibitorů TNF nabídlo novou možnost léčení pacientům nereagujícím na DMARD. Při schvalování anti-TNF látek naznačila zdravotnická služba UK, že by bylo toto léčení případně vhodné pro statisíce pacientů. Vzhledem k nákladům na toto léčení se velmi omezila preskripce anti-TNF látek, a to v některých oblastech snížilo dostupnost anti-TNF látek (Chen, Y.F. a ost., Health Technol.Assess, 2006, 10, iii-iv, xi-xii, 1-229).

V UK byla úředně povolena kombinace rituximabu s MTX v r. 2006 k léčení dospělých pacientů se závažnou aktivní RA, kteří měli nepřiměřenou reakci na běžné DMARDs a jeden nebo více inhibitorů TNF, nebo je nesnášeli.

Studie zjišťovala vhodnost rituximabu k léčení RA v neakademickém prostředí u skupiny případů, kde bylo léčení anti-TNF buď nedostupné, nebo relativně kontraindikováno.

Metodika: Skupina 39 pacientů s aktivní RA (27 M, 12 Ž, průměrné stáří 58 let, rozpětí 21-81), u nichž byla neúspěšná nejméně jedna DMARD, dostala 2 infuze rituximabu i.v. jednotlivě ve 2 týdnech. Dvě dávky po 1 000 mg dostalo 17 pacientů a dalších 22 pak dostalo 2 infuze po 500 mg. Na začátku léčení a pak za 3, 6, 9 a za 12 měsíců byly zaznamenávány hodnoty indexu aktivity onemocnění 28 kloubů (DAS28) a kritéria reakce EULAR (European League against Rheumatism). RF a ANA byly zaznamenávány na začátku a potom za 6 a 12 měsíců.

Výsledky: Ve všech časových bodech došlo k významnému zlepšení DAS28, a reakce EULAR byla pozorována u 29/33 pacientů (87,9 %) za 3 měsíce, u 25/33 pacientů (75,8 %) za 6 měsíců, u 22/29 pacientů (75,9 %) za 9 měsíců a u 23/30 pacientů (76,7 %) za 12 měsíců. Zlepšení se zjistilo také u CRP a jak RF a ANA byly po léčení obecně nižší. Zdálo se, že pacienti, kteří dostávali vyšší dávky – 2x 2 dávky po 1 000 mg, reagují poněkud lépe ve srovnání s těmi léčenými nižší dávkou.

Závěr: Rituximab se snáší dobře v každodenní klinické praxi a může představovat dobrý, krátkodobý způsob léčení tam, kde buď není k dispozici léčení anti-TNF, nebo je relativně kontraindikováno.

Čermák

RILEY, P., Mc CANN, L.J., MAILLARD, S.M. a ost.: Účinnost infliximabu při léčení nereagující juvenilní dermatomyozitidy s kalcinózou. /Effectiveness of infliximab in the treatment of refractory juvenile dermatomyositis with calcinosis./ Rheumatology, 47, 2008, č. 6, s. 877-880.

Problematika a účel práce: Juvenilní dermatomyozitida (JDM) je vzácné chronické zánětlivé onemocnění dětí, pro něž je typický zánět svalů, kůže a dalších orgánů. Nyní je úmrtnost nízká, ale stále se zjišťuje u 8 % pacientů středně velká nebo těžká neschopnost. U některých pacientů nereaguje onemocnění na stávající způsoby léčení, tj. kortikosteroidy (CS), metotrexát (MTX), cyklosporin (CIS), i.v. aplikované imunoglobuliny (IVIG), azathioprin a cyklofosfamid (CYP). Kalcinóza může být vysilující komplikace JDM, jejímž důsledkem jsou kontrakce kloubů a kalcinotické infekce. Důsledkem protrahované aktivity onemocnění je zvýšená úmrtnost a nemocnost. U pacientů s JDM s dlouhodobým průběhem onemocnění a s kalcinózou se zjistily vysoké hladiny TNF-α.

Autoři zjišťovali reakci 5 pacientů s JDM, nereagujících na anti-TNF-α monoklonální protilátku, na infliximab.

Metodika: Na začátku byla všem 5 pacientům (3 D, stáří 6, 6,5 a 8 let; 2 H – 7,5 a 8 let) aplikována i.v. dávka infliximabu 3 mg/kg. Další dávky byly podávány v týdnech 2, 6 a pak každých 8 týdnů. Dávka a její častost byly přizpůsobeny klinické reakci. Prospektivně byly shromažďovány klinické a laboratorní údaje.

Výsledky: Autoři publikují výsledky, jichž bylo dosaženo mezi 8.–30. týdnem po začátku léčení infliximabem. U všech 5 pacientů byla patrna zlepšení, jak prokázaly pozitivní změny na fyzikální analogové stupnici (VAS), CMAS (Childhood Myositis Assessment Score), CHAQ (Childhood Health Assessment Questionnaire), na rozpětí pohybu kloubů a u některých regrese kalcinózy a kožních známek. Neobjevily se závažné vedlejší účinky při přidání infliximabu k léčebnému režimu.

Závěr: U všech 5 pacientů s nereagující JDM se prokázala velká klinická výhoda po zahájení léčení infliximabem.

Čermák

COATES, L.C., CAWKWELL, L.S., NG, N.W.F. a ost.: Zkušenost ze skutečného života potvrzuje reakci na dlouhodobá biologická léčení a jejich změnu u ankylozující spondylitidy. /Real life experience confirms sustained response to long-term biologics and switching in ankylosing spondylitis./ Rheumatology, 47, 2008, č. 6, s. 897-900.

Problematika práce: Objevení se biologických způsobů léčení v revmatologii nabídlo pacientům s ankylozující spondylitidou (AS) nové možnosti léčení: různé pokusy potvrdily účinnost TNF blokátorů (van der Heijde, D. a ost., Arthritis Rheum., 2006, 54, s. 2136-2146 a další 3 citace). Je ale jen málo poznatků vzhledem k dlouhodobé účinnosti těchto způsobů léčení v podmínkách skutečného klinického života.

Účelem práce je zkoumat dlouhodobou reakci na biologické způsoby léčení u AS ve skutečném klinickém životě a kvalitu nikoli-reakce a reakce na „změněné“ způsoby léčení v těchto případech.

Metodika: V rámci studie byli sledováni všichni pacienti s preskripcí blokátorů TNF při léčení AS v období od r. 1999 do 2006. Reakce na léčení byla hodnocena pomocí BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index), BASFI (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index) a výsledků CRP.

Výsledky: Bylo zjištěno celkem 113 pacientů (84 M, 29 Ž, průměrné stáří 45 let, průměrné trvání onemocnění 16 let, 87 % HLA-B27 pozitivních). Na začátku měli průměrnou hodnotu BASDAI 6,57, BASFI 6,57 a CRP 31 g/dl. Na konci sledování se tyto hodnoty snížily na průměry – BASDAI 3,12, BASFI 4,16 a CRP 7 g/dl. Zlepšení se udržela po dobu 24 měsíců či déle bez ztráty účinku. Pouze u 9 pacientů (8 %) se objevily vedlejší účinky, které vedly k zastavení nebo ke změně léčení prvního sledu, a žádná reakce nebyla u 15 pacientů (13 %) dlouhodobě. U 15 pacientů (13 %) došlo ke změně na jiný lék a u 14 z nich (93 %) byla reakce významná a trvalá. Výsledky byly podobné bez ohledu na druh použitého léku, trvání onemocnění a na stav HLA-B27.

Závěr: Při léčení aktivní AS podle směrnic Britské revmatologické společnosti se dosahuje trvalé reakce po dobu delší než 2 roky a většina pacientů snáší tyto léky dobře. Četnost případů bez reakce je významně nižší, než se zjistilo u RA, a téměř všichni pacienti reagují dobře na lék druhého sledu.

Čermák

TSUJIMURA, S., SAITO, K., NAKAYAMADA, S. a ost.: Infuze velké dávky inhibitorů trypsinu lidské moči zlepšuje neovladatelnou intersticiální pneumonii u pacientů s onemocněními pojivové tkáně. /Bolus infusion of human urinary trypsin inhibitors improves intractable interstitial pneumonia in patients wiht connective tissue disease./ Rheumatology, 47, 2008, č. 6, s. 907-913.

Problematika a účel práce: Intersticiální pneumonie (IP) je závažná komplikace u pacientů se systémovými autoimunními onemocněními a někdy dochází k její rychlé progresi, která je u některých pacientů příčinou smrti. I když se používají imunosupresivní cytotoxické látky, jako např. AZA, CSA, tacrolimus a cyklofosfamid v kombinaci s kortikosteroidy u pacientů s nereagující IP, je jejich účinnost pro IP sporná. Kromě toho se tyto látky ne vždy snášejí pro různé nepříznivé účinky, včetně příležitostných infekcí (Sanchez, V. a ost., Transplant Proc., 2004, 36, s. 2823-2825 a další 2 citace).

Autoři zjišťovali účinnost inhibitoru trypsinu v lidské moči (UT – urinary trypsin, ulinastatin, Miracrid, Motida Ltd, Japonsko) na nereagující IP.

Metodika: Skupina 5 pacientů s IP (ženy ve věku 40-78 let) dostala infuzi inhibitoru UT (3x105 U) do v. jugularis interna, 3x v 1 dni. Reakce na toto léčení se zjišťovala klinicky a vyšetřením hrudníku CT, PaO2 a KL-6 v séru. Kinetika inhibitoru UT se určovala v arteriální krvi. Autoři měřili hladiny monocytu chemotaktického proteinu-1 a TGF-β1 v séru, o nichž se uvádí, že souvisejí s patogenezí IP.

Výsledky: Po infuzi se okamžitě zvýšily koncentrace inhibitoru UT v séru na > 150 U/ml (3x 105 U inhibitoru UT v infuzi). U 4 pacientek došlo při léčení ke klinickým a radiologickým zlepšením a to umožnilo omezit léčení kyslíkem po zlepšení hypoxemie během 1 měsíce. Inhibitor UT snížil hladiny KL-6 v séru u všech pacientek a neměl nepříznivé účinky. Koncentrace MCP-1 (monocyte chemotactic protein) a TGF-β1 byly vyšší u pacientek než u normálních osob a infuze 3x 105 U UT snížila koncentrace během 3 hodin infuze.

Závěr: Léčení infuzí velké dávky inhibitoru UT je potenciálně výhodný léčebný postup při neovladatelné IP na základě různých mechanismů účinku ve vztahu k běžné imunosupresivní terapii a při malých nepříznivých účincích ve vztahu k léčení.

Čermák

WATSON, P., SIMLER, N., SCREATON, N. a ost.: Léčení akcelerované plicní nodulózy po léčení etanerceptem u pacientky s revmatoidní artritidou. /Management of accelerated pulmonary nodulosis following etanercept therapy in patient with rheumatoid arthritis./ Rheumatology, 47, 2008, č. 6, s. 928-929.

Plicní nodulóza je neobvyklý mimokloubní projev revmatoidního onemocnění. Autoři publikují kazuistiku pacientky se séropozitivní erozivní revmatoidní artritidou (RA), u níž došlo k vývoji kavitační plicní nodulózy během několika prvních měsíců léčení kombinací rozpustného receptoru TNF-α etanerceptem.

Pokud je autorům známo, jedná se o 5. publikovaný případ plicní nodulózy u revmatoidních pacientů léčený etanerceptem. Ve všech předchozích případech bylo léčení přerušeno při diagnóze plicní nodulózy. Protože to autoři vědí, jde o první publikovaný případ s pokračujícím léčením etanerceptem a ukazuje, že u tohoto stavu nemusí dojít nezbytně k progresi. Případ také ilustruje vhodnost screeningu T-skvrn při vylučování Mykobakteria TB během léčení anti-TNF.

Kazuistika se zabývá 57letou pacientkou s 20letou anamnézou séropozitivní erozivní RA, která byla kontrolována v prosinci 2005. Předchozí léčení s MTX, SSZ a penicillaminem bylo špatně snášeno nebo bylo neúčinné. Probíhající léčení LEF (20 mg/den) a perorálním prednisolonem (7,5 mg/den) mělo omezenou účinnost (skóre DAS28 bylo v prosinci 2005 5,97).

Neexistovala poslední významná zdravotnická anamnéza. Jednalo se o nekuřačku s předchozí expozicí vůči TBC a prodělala očkování Bacille Calmette-Guerin (BCG) jako součást imunizace v dětství. Součástí běžného screeningu před léčením byl rtg snímek hrudníku (normální) a Heaf trest (negativní).

Vzhledem k současné aktivitě onemocnění bylo započato s léčením etanerceptem v červnu 2006 (25 mg s.c. 2x/týden) v kombinaci s LEF a prednisolonem. Během prvních 3 měsíců léčení byla patrna významná klinická reakce (skóre DAS28 ve 12. týdnu – 4,87, snížení o 1,88).

Monitorovací rtg snímek hrudníku v březnu 2007 (9. měsíc léčení) prokázal novou oblast opacity v levé plicní bazi. Pacientka uváděla, že se cítí dobře, i když přímý dotaz zjistil, že cítí tlak kolem levých dolních žeber a příležitostně má suchý kašel. Neubyla na váze, necítila slabost nebo horečku. Provedeno vyšetření hrudníku vysoce výkonnou CT. Nález ukazoval na kavitační plicní nodulózu druhotnou při revmatoidním onemocnění, i když TBC zůstávala důležitou diferenciální diagnózou. Bylo provedeno vyšetření „enzyme-linked immunospot assay“ na uvolňování IFN-γ z T buněk (T-spot test), aby se vyloučila nedávná nebo předchozí expozice vůči TBC. Výsledek byl přesvědčivě negativní.

Po diskuzi s pacientkou se pokračovalo v léčení etanerceptem v kombinaci s LEF a prednisolonem. Rozhodnutí nepřerušovat léčení etanerceptem ovlivnila revmatologická reakce na léčení a skutečnost, že byly uzlíky relativně bez příznaků. Při pravidelné klinické a radiologické kontrole se pacientce daří dobře; nejsou známky progrese plicních uzlíků a odezněly menší respirační příznaky.

Kazuistika diskutuje uvedené nálezy a uzavírá, že se ukázalo, že není nutno přerušovat léčení etanerceptem při zjištění plicních uzlíků, zvl. u relativně asymptomatických pacientů a při příznivé reakci základního onemocnění; je třeba pacienta pečlivě monitorovat během léčení a je vhodný T-spot test k vyloučení diferenciální dg. TBC.

Čermák

HALLMANN, M., JUNG, N., OWCZARCZYK, K. a ost.: Úspěšné léčení kožních ulcerací souvisejících s revmatoidní vaskulitidou rituximabem u dvou pacientek s revmatoidní artritidou. /Successful treatment of rheumatoid vasculitis associated cutaneous ulcers using rituximab in two patients with rheumatoid arthritis./ Rheumatology, 47, 2008, č. 6, s. 929-930.

Průběh revmatoidní artritidy (RA) může komplikovat revmatoidní vaskulitida (RV) nejméně u části pacientů s typickými vysokými titry RFs (Veys E.M. a ost., Scand.J.Rheumatol., 1976, 5, s. 1-6).

RV má vztah ke kůži a mohou vznikat periferní gangrény a hluboké kožní vředy, které mají tendenci se objevovat v neobvyklých lokalizacích. K léčení se užívá většinou vysokých dávek kortikosteroidů spolu s DMARDs; je ale jen málo kontrolovaných klinických pokusů (Genta, M.S. a ost., Semin.Arthritis Rheum., 2006, 36, s. 88-98). Teprve nedávno bylo publikováno úspěšné použití inhibitorů TNF u vybraných pacientů (Puéchal, X. a ost., Ann.Rheum.Dis. Advance Access published 23. 11. 2007, doi:10.1136/ard.2007.081679). Při použití rituximabu (RTX) došlo k výraznému zlepšení kloubních příznaků u pacientů s aktivní RA a je v současnosti schváleno pro pacienty, u nichž byl předtím neúspěšný inhibitor TNF. Byly publikovány malé soubory a kazuistiky, které ukazují, že může být RTX účinný u vaskulitidy a kryoglobulinemie (Keogh, K.A. a ost., Arthritis Rheum., 2005, 52, s. 262-268 a 1 další citace), ale jeho účinnost u pacientů s těžkou RA je značně neznáma.

Autoři publikují úspěšné použití RTX u 2 pacientek se závažnou nereagující RV jako komplikace dlouhotrvající RA.

65letá běloška s 15letou anamnézou erozivní séropozitivní RA dostávala prednisolon (10 mg/den), NSAIDs a MTX (15 mg/týden). Hluboká kožní ulcerace blízko lokte přetrvávala > 24 měsíců. Byla diagnostikována RV a vyloučeny další příčiny kožních ulcerací. Hodnota ESR byla zvýšena na 64 mm/hod. a titry RF byly 826 kU/l a anti-CCP protilátky byly 423 RE/ml. Protože pacientka uváděla v anamnéze recidivující infekce měkké tkáně, rozhodli se autoři proti použití inhibitoru TNF. Zatímco pokračovalo léčení MTX a steroidy, dostala pacientka 2 infuze 1 000 mg RTX ve 2týdenním intervalu bez jakýchkoli vedlejších účinků. Během dalších týdnů se začínaly léčit léze vaskulitidy a úplně zmizely během 5 měsíců. Kromě toho se zlepšily kloubní příznaky a skóre DAS28 se snížilo z 5,05 na 2,97 v 16. týdnu, kdy se u pacientky projevila úplná deplece periferních B buněk. Hodnota ESR se vrátila k normálu a kortikosteroidy byly pomalu vysazovány.

Druhá pacientka je 61letá běloška, která byla hospitalizována s těžkou erozivní séropozitivní RA trvající 12 let a v anamnéze byl maligní melanom. Současně byla léčena perorálním prednisolonem (10 mg/den), MTX (10 mg/týden) a NSAIDs. Etanercept byl předtím vysazen po 12 měsících pro neúčinnost. Při prvním vyšetření měla pacientka DAS28 7,2 a těžké ulcerace z vaskulitidy DK. RV byla potvrzena histopatologicky. Hodnota ESR byla u ní zvýšena na 75 mm/hod. a titry RF byly 3 070 kU/l. Pokračovalo se v léčení MTX a steroidy a byly aplikovány 2 dávky 1 000 mg RTX po 2 týdnech a byly dobře snášeny bez jakýchkoli vedlejších účinků. Během dalších 7 měsíců úplně odezněly léze z vaskulitidy na DK a také se snížila hodnota DAS28  na 5,8. V 16. týdnu došlo k úplné depleci periferních B buněk, jak ukázalo MRD-FACS. Opětné léčení MTX bylo provedeno ve 24. týdnu a DAS28 se snížil na 4,1 po dalších 16 týdnech. Nakonec se ESR vrátil téměř k normálu (23 mm/hod.), titry RF se snížily na 256 kU/l a prednisolon byl pomalu vysazován na 5 mg/den.

Čermák

JUNG, N., OWCZARCZYK, K., HELLMANN, M. a ost.: Účinnost a bezpečnost rituximabu u pacientů s aktivní revmatoidní artritidou a chronickou diseminovanou plicní aspergilózou a tuberkulózou v anamnéze. /Efficacy and safety of rituximab in a patient with active rheumatoid arthritis and chronic disseminated pulmonary aspergillosis and history of tuberculosiss./ Rheumatology, 47, 2008, č. 6, s. 932-933.

U revmatoidní artritidy (RA) je počet infekcí a úmrtnosti s nimi související až 4-6x vyšší ve srovnání s obecnou populací (Thomas, E. a ost., J.Rheumatol., 2003, 30, s 958-965); zvýšené riziko bylo zvláště při užívání steroidů (Bernatsky, S. a ost., Rheumatology, 2007, 46, s. 1157-1160) a inhibitorů TNF (Curtis, J.R. a ost., Arthritis Rheum., 2007, 56, s. 1125-1133). Proto představuje léčení RA u pacientů s chronickými infekcemi výzvu pro omezené léčebné možnosti.

Autoři uvádějí kazuistiku pacientky s aktivní RA, u níž došlo k vývoji TBC během léčení steroidy a MTX s následnou diseminací chronické plicní aspergilózy jako druhotné komplikace. Jako monoterapie byl použit rituximab (RTX), monoklonální protilátka s účinkem proti CD20, a došlo k dlouhodobému zlepšení známek a příznaků RA. Během období sledování 15 měsíců nebyly známky progrese plicního onemocnění.

Šlo o 63letou ženu, která přišla na revmatologickou kliniku univerzity v Kolíně n/R. s aktivní séropozitivní RA, jíž trpěla > 10 let. Původní způsoby léčení (zlato, cholochin, SSZ a AZA) se ukázaly být neúčinné. V r. 1995 bylo započato s léčením MTX orálně (15 mg 1x týdně), ale bylo zastaveno při diagnóze plicní TBC. Bylo aplikováno tuberkulostastické léčení, které vedlo ke zlepšení. Při zhoršení příznaků RA byla opět nasazena nízká dávka steroidů. Po 10 měsících přišla pacientka s kašlem, horečkou a zvětšenou dyspnoí. Provedeno vyšetření rtg snímkem a CT a zjistila se jediná periferní léze se zvětšeným kontrastem v pravém horním lobu, odpovídající dg. aspergilomu v plicní dutině. Kromě toho se zjistilo jemné intersticiální oboustranné zastínění ukazující na průvodnou diseminovanou aspergilózu. Bylo započato léčení amfotericinem a pak změněno na liposomální amfotericin, ale bylo přerušeno při zhoršení funkce ledvin. Pacientka pak dostávala 4 týdny voriconazol i.v., který byl dobře snášen, a pak provedena chirurgická lobektomie pravé horní části plíce. Dg. aspergilózy byla potvrzena histologicky. Pacientka se dobře zotavila a pokračovalo se v léčení voriconazolem perorálně. Během období sledování byly kontrolovány příznaky RA většinou pomocí NSAIDs a analgetiky.

V srpnu 2006 došlo k těžké exacerbaci artritidy se skóre aktivity onemocnění 28 kloubů (DAS28) 7,4. V této době se při vyšetření CT nezjistily žádné aktivní plicní léze. Protože se příznaky RA dále horšily, bylo započato s léčením RTX. Pacientka dostala 2 infuze RTX 1 000 mg během 2 týdnů (odstup 2 týdnů) bez současné aplikace metylprednisolonu; léčení snášela dobře. Při tomto způsobu léčení se stav pacientky dramaticky zlepšil během následujících týdnů. Po 3 měsících byla zjištěna hodnota DAS28 4,1 a za 6 a 12 měsíců po RTX ukazovala hodnota DAS28 3,2 nízkou aktivitu onemocnění. Pacientka užívá stále profylakticky perorálně voriconazol a až doposud nedošlo k relapsu plicních příznaků.

Závěr: U pacientky s aktivní RA a s anamnézou plicní TBC a aspergilózy došlo po léčení monoterapií RTX k významnému snížení aktivity onemocnění bez toho, že by se nepříznivě ovlivnil stav plic.

Čermák